吳貴云, 黃文起, 舒海華△, 張 輝， 陳 珊， 周 軍

(中山大學附屬第一醫(yī)院1麻醉科，2口腔科 廣東 廣州 510080)

修治附子在嗎啡誘導的大鼠條件性位置偏愛上的作用*

吳貴云1, 黃文起1, 舒海華1△, 張 輝1， 陳 珊2， 周 軍1

(中山大學附屬第一醫(yī)院1麻醉科，2口腔科 廣東 廣州 510080)

目的： 探討修治附子(PAT)在嗎啡誘導的大鼠條件性位置偏愛(CPP)模型上的作用及其機制。方法(1)40只SD大鼠分為5組(n=8)：生理鹽水組、嗎啡組、嗎啡+PAT處理1、2和3組。除生理鹽水組外，其余4組連續(xù)8 d隔天交替皮下注射嗎啡5 mg/kg或生理鹽水建立CPP模型，并同時每日分別以蒸餾水或PAT(0.3或1.0或3.0g/kg)灌胃。(2)其余32只SD大鼠分為4組(n=8)：嗎啡組、nor-BNI(kappa受體拮抗劑)+嗎啡組、嗎啡+PAT組和nor-BNI+嗎啡+PAT組。4組大鼠均采用上述方法建立CPP模型。各組大鼠均于嗎啡注射前120 min皮下注射生理鹽水或nor-BNI(5 mg/kg)，PAT處理組每日PAT 3.0 g/kg灌胃，其余2組以蒸餾水灌胃。各組大鼠均于CPP訓練前和訓練后測定CPP值，訓練后測定CPP值后取大鼠腦伏隔核并采用放射免疫法檢測其所含強啡肽濃度。結(jié)果(1)經(jīng)CPP訓練后，嗎啡誘導引起了CPP值升高。(2)1.0或 3.0 g/kg的PAT劑量相關地降低了嗎啡誘導引起的CPP升高(Plt;0.05)。(3)nor-BNI完全拮抗了PAT(3.0 g/kg)對嗎啡CPP形成的抑制(Plt;0.05)。(4)PAT處理組大鼠腦伏隔核強啡肽的濃度比嗎啡對照組高(Plt;0.05)，也呈劑量相關。結(jié)論PAT劑量相關地抑制嗎啡誘導的CPP形成，具有抗成癮作用，其抗成癮作用可能與大鼠腦伏隔核強啡肽的濃度增加，從而激動kappa受體有關。

修治附子； 嗎啡； 條件性位置偏愛； 受體，阿片樣，kappa； 強啡肽類

嗎啡(morphine,Mor)廣泛應用于各種急慢性疼痛[1]，然而長期反復使用可引起治療個體的身體和心理依賴，導致成癮[2,3]。近年的研究發(fā)現(xiàn)強啡肽(dynorphin)/kappa阿片樣受體(kappa opioid receptor，KOR)系統(tǒng)具有調(diào)節(jié)mu阿片樣受體介導藥物的成癮作用[2,4]。修治附子(processedAconitituber，PAT)是生附子經(jīng)過濕熱處理減毒后，臨床治療慢性難治性疼痛的一種中藥制劑[5-7]。我們早期的研究發(fā)現(xiàn)PAT可以通過增加強啡肽的釋放，間接激動kappa受體而產(chǎn)生抑制嗎啡耐受的作用[6]。因此，我們假設PAT具有抑制嗎啡誘導獎賞效應的作用。自Katz等[8]1978年首次將條件性位置偏愛(conditioned place preference,CPP)用于阿片類物質(zhì)獎賞效應的評定以來，具有藥物相關環(huán)境暗示特征的CPP模型就成為研究藥物濫用的最常用動物模型。本文擬用大鼠 CPP模型，來驗證PAT是否具有抑制嗎啡誘導的成癮作用及其可能機制。

材 料 和 方 法

1動物和試劑

72只SPF級 SD雄性大鼠,2月齡,實驗開始前體重(300±20)g,由中山大學醫(yī)學院動物中心提供。分籠飼養(yǎng)，自由進食、飲水，實驗前在飼養(yǎng)環(huán)境適應4d。PAT購自Tsumura(批號為C33591)；嗎啡購自東北制藥集團沈陽第一有限公司(批號為080707-2)；kappa受體拮抗劑nor-binaltorphimine(nor-BNI，10 mg/支)購自Sigma；強啡肽A1-13免疫活性物質(zhì)(ir-dynA1-13)的放射免疫測定藥盒由第二軍醫(yī)大學神經(jīng)生物學教研室提供。

2實驗裝置

大鼠CPP訓練測試箱購自Med Associates(ENV-013)。裝置由PVC材料構成的黑、灰、白三室系統(tǒng)。黑、白兩室大小均為長27.9 cm×寬 21.0 cm×高20.9 cm。黑室底部為不銹鋼柵欄 (直徑 4.8 mm，間距1.6 cm)，白室底部為不銹鋼網(wǎng) (1.3 cm×1.3 cm)?；疑掖笮殚L 12.1 cm×寬21.0 cm×高 20.9 cm，底面灰色、光滑。灰箱位于黑、白室之間，通過一個大小為10 cm×10 cm的穿梭門與兩箱相連，大鼠可以在三室之間自由穿梭，用于CPP測試，大鼠進出各箱的情況由位于裝置兩側(cè)壁上的15對等距紅外發(fā)光二極管監(jiān)測，活動信號傳送到計算機，通過MED-PC軟件(Med Associates)收集記錄。預實驗表明，在此裝置中大鼠對黑、白室沒有明顯天然偏愛。穿梭門內(nèi)可放入隔離板將其自身封閉，使三箱隔離互不相連，以進行CPP訓練。CPP值的計算方法為伴藥箱減去非伴藥箱停留的時間差。

3CPP訓練及檢測

3.1PAT在嗎啡誘導的大鼠CPP上的作用 40只雄性SD大鼠隨機分為5組(n=8)：生理鹽水對照組(saline+water組)、嗎啡組(Mor+water組)和嗎啡+PAT處理1組(Mor+PAT 0.3)、2組(Mor+ PAT 1.0)和3組(Mor+PAT 3.0)。除saline+water組每天皮下注射生理鹽水外，其余4組均按下述CPP建立方案隔天交替皮下注射嗎啡(5mg/kg)或生理鹽水，注射完畢后， Mor+PAT 1-3組分別每天以PAT 0.3、1.0和3.0g/kg灌胃，saline+water組和Mor+water組均給予蒸餾水灌胃。皮下注射的生理鹽水和嗎啡的容量均為1 mL/kg，灌胃的蒸餾水和PAT容量均為10 mL/kg。實驗采用均衡設計，每組大鼠按順序編號，單號大鼠以黑室作為伴藥室，雙號大鼠以白室作為伴藥室。CPP訓練及檢測在每天同一時段進行(9: 00-13: 00)。CPP建立方案共10 d，分為3個階段：(1)訓練前階段(pre-conditioning)，時間為d 0，抽出雙側(cè)CPP間隔板，將大鼠放入中間灰箱中，任其自由穿梭于黑、灰、白三箱15 min，檢測其自由進出各箱的停留時間，測量大鼠CPP基礎值。(2)CPP訓練階段(place conditioning training)，時間為d1-8，雙側(cè)插入隔板封閉穿梭門，除生理鹽水組外的各組大鼠均于單數(shù)日(d1、d3、d5、d7)皮下注射嗎啡，待灌胃完畢后立即將大鼠放入伴藥箱中停留45 min；在雙數(shù)日(d2、d4、d6、d8)各組大鼠皮下注射同體積生理鹽水，待灌胃完畢后立即將大鼠放入非伴藥箱中停留45 min。(3)訓練后階段(post-conditioning)，時間為d9，抽出 CPP雙側(cè)的隔板，將大鼠從中間灰箱放入，任其在各箱間自由穿梭15 min，測定大鼠 CPP值。

3.2Nor-BNI在PAT抑制嗎啡成癮上的作用 32只雄性SD大鼠分為4組(n=8)：嗎啡對照組(saline+Mor+water組)、nor-BNI+嗎啡組(nor-BNI+Mor+water組)、嗎啡+PAT處理組(saline+Mor+ PAT 3.0組)和nor-BNI+嗎啡+PAT處理組(nor-BNI+Mor+ PAT 3.0組)。Nor-BNI+Mor +water組和nor-BNI+Mor+PAT 3.0組大鼠均于嗎啡注射前120 min行nor-BNI(5mg/kg)注射(單數(shù)日)或生理鹽水(雙數(shù)日)，其余2組大鼠均每天在相同時點皮下注射生理鹽水；120 min后，4組大鼠均用上述3.1的方法在單數(shù)日皮下注射嗎啡，雙數(shù)日皮下注射生理鹽水；之后saline+Mor+PAT 3.0組和nor-BNI+Mor+PAT 3.0組均每天以PAT 3.0 g/kg灌胃，其余2組每天蒸餾水灌胃，上述注射和灌胃容量同3.1。CPP建立和檢測方案也同3.1。

4強啡肽A1-13含量的檢測

預實驗表明未經(jīng)訓練的同品的SD大鼠伏隔核內(nèi)強啡肽濃度無顯著差異。3.1和3.2的SD大鼠在訓練后第9 d在CPP測試完畢后，用2％戊巴比妥鈉(50 mg/kg)腹腔注射麻醉，在顯微手術操作臺上迅速取腦剝離伏隔核，置于4 ℃環(huán)境中，加入300 μL的裂解液勻漿并離心1 h，吸取上清液，置于-80 ℃冰箱待測。取材完畢，將標本的上清液置于聚苯乙烯放射免疫測定管中，加入強啡肽A1-13抗血清100 μL、[125I]-強啡肽50 μL，約12 000 counts/min后加入PELH緩沖液，使總量補充為500 μL。4 ℃下孵育24 h后，每管加入1∶4羊抗兔丙種球蛋白血清50μL，繼續(xù)孵育24 h，之后離心吸出上清液，用γ計數(shù)器測定沉淀物的每分鐘脈沖數(shù)，計算出各管的B/B0百分值。根據(jù)同批實驗所作標準曲線，查出各樣品ir-dynA1-13的含量，再換算成每克腦組織濕重伏隔核ir-dynA1-13的含量的pg數(shù)。

5統(tǒng)計學處理

結(jié) 果

1CPP檢測結(jié)果

1.1PAT抑制嗎啡誘導的CPP形成 訓練前各組大鼠CPP值無顯著差異(Pgt;0.05)。Saline+water組訓練后的CPP與訓練前相比無顯著差異(Pgt;0.05)，提示生理鹽水不會誘導CPP形成；Mor+water組訓練后的CPP值比訓練前明顯升高(Plt;0.05)，提示嗎啡誘導的大鼠CPP模型建立是成功的。Mor+PAT 1.0組和Mor+PAT 3.0組訓練后的CPP值比Mor+water組和Mor+PAT 0.3組明顯降低(Plt;0.05)，且3.0 g/kg PAT組訓練后的CPP值幾乎接近于訓練前的CPP值(Pgt;0.05)，提示PAT劑量相關地抑制嗎啡誘導的CPP形成，見表1。

表1 口服PAT對嗎啡誘導的CPP值的影響

1.2Nor-BNI完全逆轉(zhuǎn)PAT對嗎啡CPP形成的抑制作用 訓練前各組大鼠CPP值無顯著差異(Pgt;0.05)。Saline+Mor+water組訓練后的CPP值比訓練前明顯升高(Plt;0.05)。Saline+Mor+PAT 3.0組訓練后的CPP值比嗎啡組明顯降低(Plt;0.05)，且與訓練前相比無顯著差異(Pgt;0.05)。然而，當嗎啡注射前2 h給予nor-BNI，即nor-BNI+Mor+PAT 3.0組訓練后的CPP值比saline+Mor+PAT 3.0組明顯升高(Plt;0.05)，且與saline+Mor+water組相比無顯著差異(Pgt;0.05)，提示Nor-BNI完全拮抗了PAT對嗎啡CPP形成的抑制作用。Nor-BNI+Mor+water組訓練后的CPP值與saline+Mor+water組相比無顯著差異(Pgt;0.05)，提示nor-BNI本身對嗎啡誘導的CPP形成沒有影響,見表2。

表2 Nor-BNI對PAT抑制嗎啡CPP形成的影響

2訓練后大鼠腦伏隔核內(nèi)強啡肽濃度的變化

沒有給拮抗劑nor-BNI時，訓練后大鼠腦伏隔核內(nèi)強啡肽濃度見表3。與saline+water組相比，Mor+water組伏隔核內(nèi)強啡肽濃度升高，但是沒有顯著差異。與saline+water組和Mor+water組相比，Mor+PAT 1.0 組和Mor+PAT 3.0組大鼠腦伏隔核內(nèi)強啡肽濃度明顯升高(Plt;0.05)，Mor+PAT 3.0組比Mor+PAT 1.0 組組高(Plt;0.05)，且Mor+PAT 2.0組和Mor+PAT 3.0組均比Mor+PAT 0.3組高(Plt;0.05)，提示PAT劑量相關地升高了大鼠腦伏隔核內(nèi)強啡肽的濃度。給予拮抗劑nor-BNI，訓練后伏隔核內(nèi)強啡肽濃度見表4。Saline+Mor+water組和nor-BNI+Mor +water組大鼠腦伏隔核內(nèi)強啡肽的濃度無顯著差異(Pgt;0.05)。Saline+Mor+PAT 3.0組和nor-BNI+Mor+PAT 3.0組相比強啡肽濃度也無顯著差異(Pgt;0.05)，PAT處理組伏隔核內(nèi)強啡肽濃度均比非PAT處理組高(Plt;0.05)。這些結(jié)果提示口服PAT增加了大鼠腦伏隔核內(nèi)強啡肽濃度，而kappa受體拮抗劑nor-BNI本身并不影響強啡肽濃度的變化，nor-BNI拮抗PAT的抗成癮作用可能是通過拮抗強啡肽對kappa受體的激動作用而產(chǎn)生的。

表3 口服PAT對嗎啡誘導的CPP訓練后大鼠腦伏隔核內(nèi)強啡肽濃度的影響

表4 Nor-BNI對PAT在嗎啡CPP模型大鼠腦伏隔核內(nèi)強啡肽濃度的影響

討 論

桂枝加術附湯、牛車腎氣丸等在臨床上常用于治療如糖尿病性神經(jīng)痛等的慢性疼痛，附子是這些中成藥中的重要組成生藥。經(jīng)過濕熱處理減毒后的單劑PAT也被用于治療各種慢性疼痛，其效果良好并且沒有明顯的副作用[7,9,10]。動物實驗發(fā)現(xiàn)，PAT具有鎮(zhèn)痛、抑制嗎啡耐受等作用[6,11]，其作用可能通過促進內(nèi)源性強啡肽的釋放，從而間接激動kappa受體有關[5,12]。近年來的研究[2,3]表明強啡肽/KOR系統(tǒng)參與了嗎啡成癮作用的調(diào)控，并且激動KOR具有抑制嗎啡成癮的作用。本研究證實了PAT在嗎啡成癮上的效果，這種作用可能與大鼠腦伏隔核內(nèi)強啡肽濃度增加，從而激動KOR有關。

對PAT抗嗎啡成癮作用的機制研究，我們發(fā)現(xiàn)選擇性kappa受體拮抗劑nor-BNI[13]能逆轉(zhuǎn)PAT對嗎啡CPP形成的抑制作用，而nor-BNI本身并不影響嗎啡CPP形成，提示PAT拮抗嗎啡的成癮作用是通過激動kappa受體起作用的，這和我們以往在鎮(zhèn)痛和嗎啡耐受上的研究結(jié)果一致[5]。既往研究發(fā)現(xiàn)PAT的鎮(zhèn)痛作用可被鞘內(nèi)注射抗強啡肽的血清拮抗[14]，間接提示其發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用可能和PAT增加脊髓強啡肽的產(chǎn)生和/或釋放有關，但是既往的研究并沒有提供直接的分子學證據(jù)，本研究采用放射免疫實驗直接測定大鼠腦伏隔核內(nèi)強啡肽的含量，發(fā)現(xiàn)給予嗎啡后伏隔核內(nèi)的強啡肽濃度有所增加，但是給予PAT后這種增加更為明顯，和嗎啡對照組相比有明顯差異，并且這種作用是劑量相關的，而nor-BNI本身對腦伏隔核內(nèi)強啡肽濃度沒有明顯影響。這些結(jié)果提示PAT對嗎啡CPP形成的抑制效應是通過腦伏隔核內(nèi)強啡肽的增加而產(chǎn)生的，nor-BNI的拮抗作用也主要是通過對強啡肽的kappa受體激動作用產(chǎn)生拮抗而發(fā)揮的。

近年來研究表明強啡肽/KOR系統(tǒng)可以通過調(diào)節(jié)突觸前和突出后神經(jīng)遞質(zhì)，諸如多巴胺、氨基丁酸和谷氨酸，參與藥物獎賞機制的調(diào)節(jié)[2]。KOR在整個大腦、脊髓和外周組織都有廣泛的表達，高水平的KOR mRNA可以在腹側(cè)被蓋區(qū)、伏隔核、額前皮質(zhì)、海馬、新紋狀體和藍斑等核團檢出，這些大腦區(qū)域都和獎賞效應、情緒狀態(tài)和認知功能的調(diào)節(jié)有關，其中伏隔核是最重要的核團，在藥物成癮的形成中可能起了樞紐和中轉(zhuǎn)站的作用[2,3]。因此我們選擇了直接測定大鼠腦伏隔核內(nèi)強啡肽的含量來了解PAT產(chǎn)生抑制嗎啡成癮作用的分子依據(jù)，實驗結(jié)果也驗證了我們的推測。

既往研究證明激動kappa受體能減弱嗎啡誘導的CPP和自我覓藥行為，降低動物的復燃行為，并且激動kappa受體能拮抗可卡因、嗎啡、海洛因和乙醇的強化和獎賞機制[2,3]。有意思的是，kappa受體激動劑有很強的鎮(zhèn)痛、抑制嗎啡耐受和藥物成癮的作用，其自身卻沒有明顯的藥物耐受和成癮性[9]。使用kappa受體激動劑來治療mu受體激動所產(chǎn)生的耐受或依賴等副作用可能是一個較好的選擇，但是非肽類(non-peptidic)kappa受體激動劑卻很有嗜睡、煩躁、人格分離、幻聽、幻視等精神副作用而使其臨床應用受到限制。雖然強啡肽等肽類kappa受體激動劑副作用較小[15]，但強啡肽如果外周給藥又難以通過血腦屏障而使其臨床使用受限[9]。PAT通過增加大鼠伏隔核的強啡肽濃度抑制藥物成癮，相當于腦內(nèi)靶點給藥，因此副作用小而效果良好，具有較大的藥物開發(fā)價值。本研究為治療嗎啡藥物成癮提供了一個新的思路和藥物選擇，但是這種藥物成癮抑制作用能持續(xù)多長時間，以及對已經(jīng)形成嗎啡成癮后的動物給予PAT治療是否有效在本研究尚未涉及，有待于進一步的實驗研究來證實。

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EffectsofprocessedAconitituberonmorphine-inducedconditionedplacepreferenceinrats

WU Gui-yun1,HUANG Wen-qi1,SHU Hai-hua1,ZHANG Hui1,CHEN Shan2,ZHOU Jun1

(1DepartmentofAnesthesiology,2DepartmentofStomatology,TheFirstAffiliatedHospital,SunYat-senUniversity,Guangzhou510080,China.E-mail:shuhaihua@gmail.com)

AIM: To investigate the effect of processedAconitituber(PAT) on morphine-induced conditioned place preference (CPP) in rats.METHODSForty rats were randomly divided into 5 groups (n=8): saline group,morphine group,and morphine plus PAT 1,PAT 2 and PAT 3 groups.The rats in the latter 4 groups were subcutaneously injected with morphine (5 mg/kg) or saline alternately for 8 days and orally administrated with water or PAT at the dose of 0.3,1.0 or 3.0 g/kg once daily.Other 32 rats were also randomly divided into 4 groups: morphine group,morphine + nor-binaltorphimine (nor-BNI,a kappa receptor antagonist) group,morphine + PAT group and morphine + PAT + nor-BNI group.The CPP model was established.The rats were subcutaneously injected with nor-BNI (5 mg/kg) or saline 120 min before morphine was given.Oral PAT (3.0 g/kg) was administrated to PAT-treated rats and oral water was administrated to the other 2 groups once daily.CPP was measured on the day before CPP training and on the 9th day after CPP training.After the last CPP measurement,the nuclei accumbens (NAc) of the rats were obtained and the dynorphin concentration in NAc was measured by radioimmunoassay.RESULTSMorphine induced the increase in CPP scores of the rats after 8-day CPP training.PAT at 1.0 or 3.0 g/kg dose-dependently reduced morphine-induced increase in CPP scores.Nor-BNI completely antagonized the inhibitory effect of PAT (3.0 g/kg) on morphine-induced CPP.PAT dose-dependently increased dynorphin content in rat NAc after CPP training.CONCLUSIONPAT dose-dependently inhibits morphine-induced CPP in rats.This inhibitory effect is probably mediated by activation of kappa opioid receptors through increasing dynorphin content in rat NAc.

ProcessedAconitituber; Morphine; Conditioned place preference; Receptors,opioid,kappa; Dynorphins

1000-4718(2011)05-0911-05

R749.1

A

10.3969/j.issn.1000-4718.2011.05.015

2010-12-26

2011-03-28

廣東省自然科學基金資助項目(No.0700904)；教育部留學回國人員科研啟動基金資助項目(No.[2008]890)；教育部高等學校博士學科點專項科研基金資助項目(No.[2008]220)

△通訊作者 Tel：020-87755766-8273；E-mail：shuhaihua@gmail.com