劉斯靈 郝亞榮 張振濤 張黎軍

Alzheimer?。ˋlzheimer disease，AD）是慢性進行性中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，患者后期認知功能嚴重障礙，甚至生活不能自理，給家庭和社會帶來沉重的負擔。尤其在人均壽命延長、老齡化加速情況下，該病越來越受到社會和醫(yī)學界的關(guān)注。代謝綜合癥（metabolic syndrome）作為心血管病前期狀態(tài)，隨著人民生活水平的不斷提高及生活習慣尤其是飲食習慣的改變，發(fā)病率逐年升高。代謝綜合癥可引起腦血管病變，進而減少腦血供，引起血管性癡呆，該學說已被眾多研究證實。最近研究顯示，早老型癡呆即Alzheimer病與動脈粥樣硬化在病理變化上有諸多共性，有學者甚至認為Alzheimer病與動脈粥樣硬化是姐妹病。代謝綜合征作為動脈粥樣硬化的主要病因或危險因素，其與Alzheimer病的關(guān)系值得研究。

1 對象與方法

1.1 研究對象（1）AD 組選取2009年8月－2010年8月期間被武漢大學人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科確診為Alzheimer病的老年患者23 例，其中男15例，女8例，年齡65～86歲，平均年齡（73.45±6.74）歲。對患者進行簡易智能狀態(tài)量表（MMSE）評價，通過MRI平掃等診斷方法排除了血管性及其他原因引起的癡呆。入選患者均符合美國國立神經(jīng)病、語言障礙和卒中研究所－阿爾茨海默病及相關(guān)疾病學會（NINCDS－ADRDA）指定的AD 診斷標準。（2）對照組隨機選取來武漢大學人民醫(yī)院體檢的健康人群30名，其中男19例，女11例，年齡63～82歲，平均年齡（72.03±5.63）歲，剔除中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾患、遺傳性疾患和腫瘤患者，頭顱MRI均未發(fā)現(xiàn)腦萎縮、腦白質(zhì)變性等異常。兩組年齡、性別、族別和文化程度差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

表1 AD 組與對照組一般臨床資料的比較

1.2 方法

1.2.1 體格檢查 對患者進行常規(guī)體格檢查，獲得身高（cm）、體重（kg）、腰圍（cm）、血壓（mmHg）等資料。

1.2.2 血清生化檢查檢測患者血清TG、HDCC、FBG 及血清胰島素水平，并計算胰島素抵抗指數(shù)（HOMA－IR）。HOMA－IR計算公式為（FINS×FBG）／22.5。

1.2.3 代謝綜合征的診斷 參照2005年國際糖尿病聯(lián)盟提出的標準診斷［1］：男性腰圍≥90 cm，女性腰圍≥80 cm；在此前提下具有以下四項中兩項以上：（1）甘油三酯≥1.7 mmol／L。（2）高密度脂蛋白：男性≤1.0mmol／L，女性≤1.3 mmol／L 或正使用調(diào)脂藥。（3）血壓：收縮壓≥130 mmHg 或舒張壓≥85 mmHg 或正在治療高血壓。（4）空腹血糖≥6.1 mmol／L 或已確診為糖尿病。

1.2.4 統(tǒng)計學處理 應(yīng)用SPSS17.0軟件對收集的數(shù)據(jù)進行分析，計數(shù)資料采用均數(shù)±標準差（±s）表示，各組間使用獨立t檢驗，方差不齊時采用秩和檢驗；四個表資料用χ2檢驗。P＜0.05有統(tǒng)計學差異。

2 結(jié) 果

AD 組與對照組血管病危險因素的比較見表2，可見AD 組患者收縮壓、舒張壓、血清甘油三脂、HOMA－IR 及BMI均顯著高于對照組（P＜0.05），空腹血糖水平亦顯著高于對照組（P＜0.01），其中AD 組HOMA－IR 水平升高最為明顯，接近對照組的兩倍。同時AD 組HDL－C 水平低于對照組，差異明顯（P＜0.05）。

AD 組與對照組代謝綜合征患病情況見表3，可見AD 組代謝綜合征患病率為69.6% （16／23），而對照組代謝綜合征患病率為53.3%（16／30），兩組比較具有顯著性差異（P＜0.05），即AD 組代謝綜合征患病率顯著高于對照組。

表2 AD 組與對照組相關(guān)參數(shù)比較

表3 AD 組與對照組代謝綜合征患病比較

3 討 論

神經(jīng)變性疾病及血管病是與機體衰老密切相關(guān)的兩類最常見的疾病，兩類疾病可能共存于同一患者。最近的系列研究發(fā)現(xiàn)，Alzheimer病與血管病并非相互獨立的疾病，二者在病因和發(fā)病機制上存在諸多相似之處［2］。本研究發(fā)現(xiàn)，Alzheimer病患者血管病危險因素發(fā)生率顯著高于對照組，提示兩者存在共同的危險因素。

高血壓作為心血管疾病的危險因素已經(jīng)得到公認，但其與Alzheimer病之間的關(guān)系仍存在爭論。有研究發(fā)現(xiàn)，高血壓促進輕度認知功能障礙患者發(fā)展為Alzheimer?。?］，但也有某些研究發(fā)現(xiàn)高血壓與Alzheimer病的發(fā)病無關(guān)［4］。造成結(jié)果差異的原因可能是種族差異，本研究發(fā)現(xiàn)Alzheimer病組患者收縮壓和舒張壓均顯著高于對照組，結(jié)合既往在中國人群中進行的研究［3］，本研究支持血壓水平增高是Alzheimer病的危險因素。

本研究中Alzheimer病組血糖水平增高，既往研究也發(fā)現(xiàn)糖尿病患者Alzheimer 病發(fā)病率增高［5］。糖尿病誘發(fā)Alzheimer病的具體機制尚不清楚，可能的機制包括胰島素誘導神經(jīng)元蛋白調(diào)控異常、氧化應(yīng)激、糖基化產(chǎn)物生成增多、誘發(fā)炎癥反應(yīng)等。

高膽固醇血癥是Alzheimer病的又一重要危險因素。腦內(nèi)膽固醇代謝失調(diào)是Alzheimer病的重要病理過程。正常條件下腦內(nèi)膽固醇主要由自體合成。代謝綜合征患者血管處于微炎癥狀，血管通透性增加，攜帶膽固醇的脂蛋白可透過腦血管進入腦組織，打破腦內(nèi)膽固醇代謝平衡，導致腦內(nèi)細胞膜膽固醇水平升高及β淀粉樣蛋白產(chǎn)生及分泌增多。研究還發(fā)現(xiàn)膽固醇攝入增多可以增加腦內(nèi)β淀粉樣蛋白［6］。

本研究發(fā)現(xiàn)Alzheimer病患者的胰島素抵抗指數(shù)顯著高于對照組，提示胰島素抵抗也是Alzheimer病患者的重要危險因素。胰島素抵抗是代謝綜合征的中心環(huán)節(jié)，常伴隨高胰島素血癥。高濃度的胰島素既可以競爭性結(jié)合β淀粉樣蛋白降解蛋白，而堆積的β淀粉樣蛋白則可以使腦神經(jīng)元上胰島素受體脫離細胞膜，加重胰島素抵抗，形成惡性循環(huán)。高胰島素血癥還能減少腦內(nèi)胰島素的生成［52］。Alzheimer病患者腦內(nèi)胰島素Akt信號轉(zhuǎn)導通路障礙。基于以上研究，有人認為Alzheimer病是“3型糖尿病”［7］。胰島素抵抗還能干擾腦細胞能量代謝。根據(jù)本研究和國際上的其他研究，我們有理由相信胰島素增敏劑可能是將來治療Alzheimer病的新手段。

綜上所述，本次研究對納入對象的血管病危險因素進行統(tǒng)計分析表明，Alzheimer病患者心血管危險因素明顯高于對照組，尤其是血壓、空腹血糖、HDL－C、胰島素抵抗指數(shù)和體重指數(shù)，代謝綜合征也是Alzheimer病的重要危險因素，針對這些血管疾病危險因素進行干預可能成為Alzheimer病防治的重要手段，具有重要的臨床意義。

1 中華醫(yī)學會糖尿病分會代謝綜合征研究協(xié)作組.中華醫(yī)學會糖尿病分會關(guān)于代謝綜合征的建議.中華糖尿病雜志，2004，12（3）：156－161.

2 Grammas P.Neurovascular dysfunction，inflammation and endothelial activation：implications for the pathogenesis of Alzheimer＇s disease.J Neuroinflammation，2011，8：26.

3 Li J，Wang YJ，Zhang M，et al.Vascular risk factors promote conversion from mild cognitive impairment to Alzheimer disease.Neurology，2011，76（17）：1485－1491.

4 Ninomiya T，Ohara T，Hirakawa Y，et al.Midlife and late－life blood pressure and dementia in Japanese elderly：the hisayama study.Hypertension，2011，58（1）：22－28.

5 Tsukamoto E，Hashimoto Y，Kanekura K，et al.Characterization of the toxic mechanism triggered by Alzheimer＇s amyloidbetd peptides via p75 neurotrophin receptor in neuronal hybrid cells.J Neurosci Res，2003，73（5）：627－636.

6 Prasanti RP，Eric S，Sarch T.et al.Regulation ofβ－amyloid levels in the brain of cholesterol－fed rabbits，a model system for sporadic Alzheimer’s disease.Mech Ageing Dev，2008，129：649－655.

7 De la Monte SM，Wands JR..Alzheimer＇s disease is type 3 diabetes－evidence reviewed.J Diabetes Sci Technol，2008，2（6）：1101－1113.