李 陽,黃 翔,陳 達(dá),龔占強(qiáng),巨修練

(武漢工程大學(xué)化工與制藥學(xué)院,綠色化工過程省部共建教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,湖北武漢 430074)

5-芳基-3-羥基異噁唑的合成

李 陽,黃 翔,陳 達(dá),龔占強(qiáng),巨修練

(武漢工程大學(xué)化工與制藥學(xué)院,綠色化工過程省部共建教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,湖北武漢 430074)

以不同取代的苯甲醛為起始原料,經(jīng)wittig反應(yīng),溴加成,關(guān)環(huán)得到5-芳基-3-異噁唑醇.報(bào)道了對5個5-芳基-3-羥基噁唑化合物的新合成路線,這些目標(biāo)化合物結(jié)構(gòu)均經(jīng)1H NMR和MS表征.并對化合物的wittig反應(yīng)機(jī)理和關(guān)環(huán)反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行了討論.

異噁唑;合成;雜環(huán)化合物

0 引 言

因此,異噁唑衍生物的研究具有重要的學(xué)術(shù)價值和藥學(xué)意義.本實(shí)驗(yàn)用新合成路線合成了5個5-芳取代3-羥基異噁唑,合成路線如圖1所示,化合物的合成路線參考文獻(xiàn)[8-12]設(shè)計(jì)并優(yōu)化,目標(biāo)化合物的結(jié)構(gòu)均經(jīng)1H NMR、MS等分析手段確證.

圖1 目標(biāo)化合物5a-5e的合成路線Fig.1 The synthetic scheme of compounds 5a-5e

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器和試劑

RY-1型熔點(diǎn)儀;BRUKER Avance400核磁共振儀;LTQ XL液-質(zhì)聯(lián)用儀;Vario ELⅢ元素分析儀.

實(shí)驗(yàn)中所用試劑均為分析純或化學(xué)純,柱層析硅膠孔徑為4 nm,青島海洋化工生產(chǎn);氯乙酸乙酯,鹽酸羥胺,三苯基磷,芳香醛類等試劑購于北京化學(xué)試劑公司.

1.2 目標(biāo)化合物的合成

1.2.1 5-(2-氯苯基)-3-羥基異噁唑的合成中間體3-(2-氯苯基)丙烯酸乙酯(2a)的合成:在100 mL圓底燒瓶中依次加入 4-氯苯甲醛(1) (2.1 g),三苯基磷(5.9 g)和氯乙酸乙酯(2.0 eq)飽和碳酸氫鈉溶液(50 mL)60℃下攪拌反應(yīng)2 h.反應(yīng)完畢,將反應(yīng)液冷卻至室溫,用稀鹽酸調(diào)p H至4～5,用乙酸乙酯(2×50 mL)萃取兩次,有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥,過濾,濃縮,粗品柱層析[洗脫劑V(乙酸乙酯):V(石油醚)=1:10],得無色油狀物1.9 g,產(chǎn)率92%.

中間體3-(2-氯苯基)-2,3-二溴代丙酸乙酯(3a)的合成:在100 mL圓底燒瓶中加入3-(2-氯苯基)丙烯酸乙酯 (2a)(1.9 g),二氯甲烷(40 mL),邊攪拌邊滴加溴(3.45 g)的二氯甲烷(5 mL),常溫?cái)嚢? h.反應(yīng)完畢,反應(yīng)液中加入20 mL乙醇除去過量的溴,再將反應(yīng)液減壓濃縮,粗品用石油醚淋洗,干燥,得白色固體3.2 g,產(chǎn)率90%,m.p.:56～58℃.

綜合分析認(rèn)為，8倍胸徑兩側(cè)的斷根方式可通過調(diào)節(jié)各級細(xì)根的內(nèi)源激素含量與平衡，以及增強(qiáng)氮代謝關(guān)鍵酶活性來提升切口處細(xì)根的活性，進(jìn)而促進(jìn)林木材積的增長。

目標(biāo)化合物5-(2-氯苯基)-3-羥基異噁唑(4a)的合成:在100 mL三口燒瓶中加入氫氧化鈉(0.2 g),無水甲醇(30 mL),并加入鹽酸羥胺(0.35 g),攪拌反應(yīng)10 min,滴加3-(2-氯苯基)-2,3-二溴代丙酸乙酯(3a)(0.7 g)的甲醇/二氯甲烷:1/1溶液(20 mL),滴加完畢,冰浴下攪拌反應(yīng)0.5 h,然后再加入氫氧化鈉(0.6 g)的甲醇溶液(10 mL),繼續(xù)攪拌反應(yīng)0.5 h,反應(yīng)液升溫回流2 h.反應(yīng)完畢,反應(yīng)液減壓濃縮,過濾,濾餅分別用水,石油醚淋洗.粗品柱層析[洗脫劑V(二氯甲烷):V(甲醇)=50:1],得淡黃色油狀液體0.2 g,產(chǎn)率50%,1H NMR(DMSO,400 MHz)δ:11.2～11.3(s,1,OH),δ:7.82～7.88 (m,1H,ArH),δ:7.52～7.58(m,1H,ArH),δ: 7.42～7.47(m,2H,ArH),δ:6.50～6.55(s,1H, ArH);MS(ESI):195.5(M+,100%).

用以上同樣的方法合成以下化合物

1.2.2 5-(3-氯苯基)-3-羥基異噁唑的合成 中間體3-(3-氯苯基)丙烯酸乙酯(2b)的合成:方法同2a,無色油狀物1.98 g,產(chǎn)率96%.

中間體3-(3-氯苯基)-2,3-二溴代丙酸乙酯(3b)的合成:方法同3a,白色固體 3.5 g,產(chǎn)率95%,m.p.:60～62℃.

目標(biāo)化合物5-(3-氯苯基)-3-羥基異噁唑(4b)的合成:方法同4a,白色固體0.224 g,產(chǎn)率56%, m.p.:206～208℃,1H NMR(DMSO,400 MHz)δ: 11.25～11.40(s,1H,OH),δ:7.8～7.9(s,1H, ArH),δ:7.7～7.8(d,1H,ArH),δ:7.45～7.55(d, 2H,ArH),δ:6.52～6.60(s,1H,ArH);MS(ESI): 195.5(M+,100%);Anal.calcd for C9H6NO2: C55.26,H3.09,N7.16,O16.36,Cl18.13.

1.2.3 5-(4-氯苯基)-3-羥基異噁唑的合成中間體3-(4-氯苯基)丙烯酸乙酯(2c)的合成:方法同2a,無色油狀物2.0 g,產(chǎn)率96%.

中間體3-(4-氯苯基)-2,3-二溴代丙酸乙酯(3c)的合成:方法同3a,白色固體3.5 g,產(chǎn)率92%,m.p.:65～67℃.

目標(biāo)化合物5-(4-氯苯基)-3-羥基異噁唑(4c)的合成:方法同4a,白色固體0.24 g,產(chǎn)率60%,m. p.:209～211℃,1H NMR(DMSO,400 MHz)δ: 11.2～11.3(s,1H,OH),δ:75～7.81(d,2H,ArH), δ:7.48～7.54(d,2H,ArH),δ:6.44～6.48(s,1H, ArH);MS(ESI):195.5(M+,100%);Anal.calcd for C9H6NO2:C55.13,H3.87,N7.025.

1.2.4 5-(2-硝基苯基)-3-羥基異噁唑的合成中間體2-(2-硝基苯基)丙烯酸乙酯(2d)的合成:方法同2a,無色油狀物2.0 g,產(chǎn)率96%.

中間體2-(2-硝基苯基)-2,3-二溴代丙酸乙酯(3d)的合成:方法同3a,白色固體3.22 g,產(chǎn)率94%,m.p.:64～66℃.

目標(biāo)化合物5-(2-硝基苯基)-3-羥基異噁唑(4d)的合成:方法同4a,淡黃色固體0.26 g,產(chǎn)率63%,m.p.:200～201℃,1H NMR(DMSO, 400 MHz)δ:11.38～11.46(s,1H,OH),δ: 7.92～8.02(d,1H,ArH),δ:7.76～7.85(m,3H, ArH),δ:6.28～6.34(s,1H,ArH);MS(ESI): 206(M+,100%);Anal.calcd for C9H6N2O4:C52.46, H3.189,N14.04.

1.2.5 5-(4-硝基苯基)-3-羥基異噁唑的合成中間體2-(4-硝基苯基)丙烯酸乙酯(2e)的合成:方法同2a,亮黃色固體2.14 g,產(chǎn)率97%,m.p.: 135～137℃.

中間體2-(4-硝基苯基)-2,3-二溴代丙酸乙酯(3e)的合成:方法同3a,黃色固體3.52 g,產(chǎn)率96%,m.p.:112～114℃.

目標(biāo)化合物5-(4-硝基苯基)-3-羥基異噁唑(4e)的合成:方法同4a,亮黃色固體0.28 g,產(chǎn)率69%,m.p.:243～245℃,1H NMR(DMSO, 400 MHz)δ:11.35～11.55(s,1H,OH),δ:8.3～8.4(d,2H,ArH),δ:8.0～8.1(d,2H,ArH),δ: 6.65～6.75(s,1H,ArH);MS(ESI):206(M+, 100%);Anal.calcd forC9H6N2O4:C52.79, H3.118,N14.75.

2 結(jié)果與討論

2.1 標(biāo)化合物結(jié)構(gòu)表征

以5-(3-氯苯基)-3-異噁唑磷醇(4a)為例討論1H NMR分析結(jié)果,δ:11.25～11.40處的單峰為噁唑環(huán)上羥基的氫,δ:7.7～7.9和δ:7.45～7.55處的峰為苯環(huán)上的四個氫原子,δ:6.52～6.60處的單峰為噁唑環(huán)上4-位的氫.以上分析表明所合成的化合物為目標(biāo)化合物.

2.2 Wittig反應(yīng)機(jī)理探討

以5-(3-氯苯基)-3-異噁唑磷醇(4a)的合成為例:首先氯代乙酸乙酯與三苯基膦形成的四級磷鹽在堿性條件下失去一份子氯化氫,從而形成活潑的磷葉立德.然后磷葉立德與鄰氯苯甲醛發(fā)生親核加成反應(yīng),形成偶極中間體,最后分解得到中間體3-(2-氯苯基)丙烯酸乙酯(2a).

2.3 環(huán)合反應(yīng)機(jī)理探討

以5-(3-氯苯基)-3-異噁唑磷醇(4a)的合成為例:羥胺分子中氨基親核進(jìn)攻 3-(3-氯苯基)-2, 3-二溴代丙酸乙酯生成3-(3-氯苯基)-2,3-二溴-N-羥基丙酰胺,3-(3-氯苯基)-2,3-二溴-N-羥基丙酰胺消除反應(yīng)生成3-(3-氯苯基)-2-溴-N-羥基丙烯酰胺,3-(3-氯苯基)-2-溴-N-羥基丙烯酰胺分子內(nèi)關(guān)環(huán),生成5-(3-氯苯基)-3-羥基異噁唑醇.

圖2 目標(biāo)化合物5-(3-氯苯基)-3-羥基-異噁唑可能的關(guān)環(huán)機(jī)理Fig.2 Possible cyclic reaction mechanism of 5-(3-chloro-phenyl)-isoxazol-3-ol

3 結(jié) 語

本實(shí)驗(yàn)以芳香醛為起始原料,通過改進(jìn)的方法合成了5個5-芳基-3-羥基噁唑化合物.目標(biāo)化合物均經(jīng)熔點(diǎn)測定、1H NMR、MS表征和元素分析確認(rèn)其結(jié)構(gòu).并探討了環(huán)合反應(yīng)的機(jī)理,得到了不同取代基的較高產(chǎn)率的同系列產(chǎn)物,同時也為研究異噁唑環(huán)合反應(yīng)的研究奠定了基礎(chǔ).化合物的生物活性有待于進(jìn)一步研究.

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Synthesis of 5-aryl-substituted-3-hydroxy-isoxazoles

LI Yang,HUANG Xiang,CHEN Da,GONG Zhan-qiang,J U Xiu-lian
(Key Laboratory for Green Chemical Process of Ministry of Education,School of Chemical Engineering and Pharmacy, Wuhan Institute of Technology,Wuhan 430074,China)

Five 5–aryl-substituted-3-hydroxy-isoxazoles were synthesized from aromatic aldehydes by means of wittig reaction,bromide reaction,and cyclization.All of the target compounds have been confirmed by1H NMR,MS spectrums and elementary analysis.In addition,the possible mechanism of wittig reaction and the cyclization route was discussed.

isoxazole;synthesis;heterocyclic compounds

O626.13

A

10.3969/j.issn.1674-2869.2011.05.006

1674-2869(2011)05-0018-04

2011-03-27

李陽(1985-),女,江西鷹潭人,碩士研究生.研究方向:雜環(huán)化合物合成.

指導(dǎo)老師:巨修煉,教授,博士,博士研究生導(dǎo)師.研究方向:計(jì)算機(jī)藥物輔助設(shè)計(jì)、新農(nóng)藥研發(fā)、生物活性測試.＊通信聯(lián)系人

本文編輯:張瑞