邊翠霞 王秀梅 張波

晚期肺腺癌易瑞沙治療病例介紹并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

邊翠霞 王秀梅 張波

近50年來，肺癌的發(fā)病率和病死率均迅速上升，世界各國特別是工業(yè)發(fā)達(dá)國家，死于癌癥的男性患者中肺癌已居首位。在非小細(xì)胞肺癌(Non-small cell lung cancer，NSCLC)中，肺腺癌已成為最常見的病理類型，多數(shù)患者確診時(shí)已是晚期，失去了手術(shù)機(jī)會，因此預(yù)后較差。對于晚期NSCLC，目前推薦的一線化療方案是以鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療，其中位生存期為8～11個(gè)月，1年生存率約35%［1］。盡管不斷有新的細(xì)胞毒藥物出現(xiàn)，但是晚期NSCLC的療效仍然難以實(shí)現(xiàn)質(zhì)的提高，需要不同作用機(jī)制的藥物代替?zhèn)鹘y(tǒng)化療藥。近年來，分子靶向治療在腫瘤治療領(lǐng)域取得了顯著的成就，目前表皮生長因子受體(Epidermal growth factor receptor，EGFR)是發(fā)展最有成效的治療靶點(diǎn)。選擇性表皮生長因子受體酷氨酸激酶(EGFR-TK)拮抗劑的臨床應(yīng)用，開創(chuàng)了NSCLC治療的新途徑。易瑞沙(Iressa)是第一個(gè)被批準(zhǔn)上市應(yīng)用于治療晚期NSCLC的靶向藥物，適用于EGFR-TK基因具有敏感突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者的一線治療，或用于既往接受過化學(xué)治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者的治療?，F(xiàn)將我院一晚期肺泡細(xì)胞癌易瑞沙治療病例療效介紹如下。

患者，男，46歲，無吸煙史。因咳嗽、咯血2月，于2010年3月胸部CT示右下肺占位并空洞形成，行右肺下葉切除術(shù)，病理示細(xì)支氣管肺泡癌，術(shù)后常規(guī)給予順鉑+紫杉醇化療4周期，于2011年3月出現(xiàn)頭痛、惡心、視物模糊，顱腦CT示多發(fā)腦轉(zhuǎn)移，遂予全腦放療同步順鉑+培美曲塞化療6周期，復(fù)查顱腦CT腦轉(zhuǎn)移灶消失，但胸部CT肺內(nèi)出現(xiàn)多發(fā)轉(zhuǎn)移灶，予以重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液(恩度)15 mg/d，治療14 d，無改善，肺內(nèi)轉(zhuǎn)移灶逐漸增多、增大，并出現(xiàn)右側(cè)腰腿痛，骨掃描示胸12椎體異常核素濃聚灶(考慮骨轉(zhuǎn)移)，疼痛劇烈難忍，鹽酸二氫埃托啡20μg舌下含化Q3 h。于2011年7月26日EGFR突變檢測示19-del(Y)。于8月10日開始服用易瑞沙250 mg/d，當(dāng)日即顯效，腰腿疼痛明顯減輕，從服用易瑞沙當(dāng)日起未再服用鎮(zhèn)痛藥，第三日疼痛完全緩解，精神好轉(zhuǎn)，進(jìn)食改善，體力恢復(fù)，于8月21日復(fù)查胸部CT肺內(nèi)轉(zhuǎn)移灶明顯減少并縮小。服藥11 d出現(xiàn)全身瘙癢，前胸及面部出現(xiàn)痤瘡樣皮疹，服用地氯雷他定后減輕。

討論:EGFR在正常細(xì)胞和許多實(shí)體瘤細(xì)胞均有表達(dá)，在NSCLC中，EGFR-TK約占40%～80%，對腫瘤的生長、轉(zhuǎn)移、血管生成及對放化療的抗拒起著重要作用［2］，其過度表達(dá)常與預(yù)后不良相關(guān)。易瑞沙通過競爭性結(jié)合ATP來抑制EGFR細(xì)胞內(nèi)的酪氨酸激酶域的自磷酸化作用，阻斷了下游信號的傳遞，從而達(dá)到抑制腫瘤血管生成、細(xì)胞增殖、侵襲以及轉(zhuǎn)移，促進(jìn)細(xì)胞凋亡的治療作用［3］。

在Ⅱ期的兩個(gè)關(guān)鍵的多中心隨機(jī)試驗(yàn)INTACT1和INTACT2中均分別使用了250 mg/d和500 mg/d兩個(gè)劑量級對晚期或轉(zhuǎn)移性的NSCLC經(jīng)鉑類化療失敗后的二、三線單藥治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩個(gè)試驗(yàn)的有效率分別為18.4%和11.8%，疾病控制率分別為54.4%和42.2%，癥狀改善者為40.3%和43.1%，而對這部分化療耐藥患者的中位生存期達(dá)7.6個(gè)月和6.5個(gè)月，兩個(gè)試驗(yàn)均證實(shí)了其對NSCLC的療效并顯示易瑞沙的不良反應(yīng)較輕微［4，5］，40%以上的患者癥狀得到明顯改善，在亞裔人群中的有效率更高。另兩個(gè)Ⅲ期臨床隨機(jī)研究INTACT1和INTACT2比較了易瑞沙+化療和單用化療的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)易瑞沙并不增加化療的療效，提示不存在與化療藥的協(xié)同作用［6，7］。

易瑞沙的主要毒副作用為輕度至中度皮疹和腹瀉，少數(shù)病例可出現(xiàn)谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高、嘔吐、食欲下降、口腔炎等臨床表現(xiàn)，大多數(shù)都很輕微，停藥即可逆轉(zhuǎn)。但是，也有日本學(xué)者報(bào)道了首例因服用易瑞沙而導(dǎo)致嚴(yán)重間質(zhì)性肺部疾病(ILD)而死亡的病例?；颊呓o藥8 d后即出現(xiàn)呼吸困難，盡管給予大劑量類固醇治療，但仍然在給藥130 h后死亡。尸檢發(fā)現(xiàn)肺組織出現(xiàn)彌漫性肺泡損傷(DAD)［8］。因此，醫(yī)生在使用易瑞沙治療NSCLC時(shí)應(yīng)格外留意這一罕見但卻致命的不良反應(yīng)的發(fā)生。

EGFR在多種惡性腫瘤包括NSCLC中高表達(dá)，與腫瘤細(xì)胞的增殖、腫瘤血管生成、粘附、侵襲、轉(zhuǎn)移和腫瘤細(xì)胞的凋亡等密切相關(guān)。實(shí)驗(yàn)室和臨床研究都表明，易瑞沙的療效與EGFR的表達(dá)及EGFR的磷酸化不相關(guān)，與EGFR突變密切相關(guān)，易瑞沙治療有效者多有EGFR-TK活化區(qū)及其附近突變，而易瑞沙治療無效者均未發(fā)現(xiàn)突變［15］。EGFR突變特征為19外顯子的缺失突變或18和21外顯子的替代突變，發(fā)生于18外顯子的點(diǎn)突變引起替代突變(G719A)，發(fā)生于19外顯子的多個(gè)核苷酸框架缺失突變，引起多個(gè)氨基酸的缺失，發(fā)生于21外顯子的點(diǎn)突變引起 858位點(diǎn)氨基酸替代突變(L858R)。80%的 EGFR突變發(fā)生于外顯子 19和外顯子21［9］。

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272072山東省兗礦集團(tuán)第三醫(yī)院

一項(xiàng)關(guān)于的NSCLC患者的EGFR基因突變研究顯示，除發(fā)現(xiàn)48%的NSCLC患者的EGFR基因有突變外，有任何細(xì)支氣管肺泡癌(BAC)特征的EGFR突變率明顯高于普通肺腺癌，其突變率分別為 66%和21%［10］，指出 BAC類型肺癌EGFR突變的高發(fā)生率。

盡管易瑞沙對部分晚期化療失敗的NSCLC有較好的療效，但仍有相當(dāng)病例無效，主要原因是肺癌的發(fā)生機(jī)制常是多靶點(diǎn)，目前尚缺乏預(yù)測易瑞沙敏感性的有效手段。根據(jù)以往多中心臨床試驗(yàn)，分析易瑞沙療效和患者的臨床特征發(fā)現(xiàn)，在亞裔，非吸煙者，女性，腺癌，分化較好的腫瘤，尤其是肺泡細(xì)胞癌患者中，易瑞沙有明顯療效［11］。

本例患者為BAC，基因測序顯示19外顯子缺失突變，易瑞沙治療顯效快且效果明顯，癥狀迅速改善，肺內(nèi)轉(zhuǎn)移灶明顯減少并縮小。此例病例說明有BAC特征的肺腺癌EGFR突變率高，針對EGFR突變的病例易瑞沙療效明顯。建議為排除盲目無效而又昂貴的EGFR-TKI濫用，在當(dāng)前臨床上應(yīng)該強(qiáng)調(diào)開展肺癌組織的EGFR基因測序進(jìn)行分子靶向治療。