王先作 路雅寧 郭東方

血糖增高是2型糖尿病患者小血管病變與大血管病變的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素，可增加心血管病的發(fā)病率。2型糖尿病時(shí)血糖增高可顯著增加動(dòng)脈硬化性冠脈事件及腦血管病的患病風(fēng)險(xiǎn)。已有證據(jù)證明2型糖尿病的餐后血糖異常，特別是餐后高血糖，是動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［1］。近期流行病學(xué)調(diào)查顯示，與空腹血糖增高相比，餐后高血糖的危險(xiǎn)性更大，其是冠心病的一種獨(dú)立危險(xiǎn)因素［2］。本文對(duì)餐后高血糖對(duì)血管性疾病的作用及其機(jī)制做一綜述。

動(dòng)脈粥樣硬化是一種逐漸進(jìn)展的疾病，其特點(diǎn)是血管壁對(duì)多種因素所致的慢性損傷過程的反應(yīng)。這種反應(yīng)最終導(dǎo)致動(dòng)脈壁出現(xiàn)纖維化及動(dòng)脈粥樣變。血管內(nèi)皮功能障礙是動(dòng)脈粥樣硬化初始階段的病理性改變。除此之外，血管平滑肌功能異常與血管壁代謝紊亂(包括炎癥、氧化應(yīng)激與神經(jīng)激素失衡)也出現(xiàn)于動(dòng)脈粥樣硬化早期［3］。

近期研究顯示，存在臨床癥狀的心血管病患者中約2/3伴有糖代謝紊亂。這些患者空腹血糖可正常，主要表現(xiàn)為餐后血糖或糖耐量試驗(yàn)異常［4］。利用糖化血紅蛋白與空腹血糖評(píng)估后認(rèn)為，血糖控制良好的糖尿病患者常出現(xiàn)餐后高血糖。人群調(diào)查研究表明空腹血糖低于90 mg/ml時(shí)其餐后2 h血糖可高于200 mg/ml，2型糖尿病早期階段，甚至于空腹血糖與糖化血紅蛋白檢測值在正常范圍內(nèi)，餐后高血糖可致大血管并發(fā)癥(如心肌梗死、腦卒中)及小血管并發(fā)癥，甚至糖耐量受損也可引起動(dòng)脈粥樣硬化病變出現(xiàn)進(jìn)展［5］。餐后高血糖，而非空腹血糖是心血管病的獨(dú)立預(yù)測因素。

餐后高血糖可能通過以下幾種機(jī)制對(duì)血管性疾病產(chǎn)生病理學(xué)作用。

1 一氧化氮的作用機(jī)制

現(xiàn)已明確血管內(nèi)皮功能障礙是動(dòng)脈粥樣硬化病變的初期病理變化。血管內(nèi)皮功能障礙表現(xiàn)為血管內(nèi)皮細(xì)胞衍生的舒張因子產(chǎn)生減小及生物活性降低，特別是血管內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮酶催化的L-精氨酸產(chǎn)生的一氧化氮減少。一氧化氮生物活性降低致內(nèi)源依賴性血管舒張功能降低，內(nèi)皮細(xì)胞功能異常。另一方面，血管內(nèi)皮功能障礙還包括“內(nèi)皮活化”［6］，具體表現(xiàn)為促炎癥反應(yīng)、增生性反應(yīng)、促凝血作用，這些反應(yīng)皆可加速動(dòng)脈粥樣硬化病變。

糖尿病患者及糖耐量異?；颊呓钥沙霈F(xiàn)血管內(nèi)皮功能障礙。體內(nèi)及體外研究證實(shí)血糖快速升高可致血管內(nèi)皮功能受損，這是高血糖直接作用的結(jié)果［7］。近期的研究認(rèn)為糖化終產(chǎn)物也可損傷血管內(nèi)皮功能。外源性糖化終產(chǎn)物的主要來源是食物，食物成分、食物的烹調(diào)方法、溫度及烹調(diào)時(shí)間皆與糖化終產(chǎn)物含量密切相關(guān)［8］。丙酮醛是糖化終產(chǎn)物的前體，其可活化糖化終產(chǎn)物受體。餐后狀態(tài)時(shí)外源性及內(nèi)源性的糖化終產(chǎn)物與丙酮醛共同作用，通過清除一氧化氮及增加氧化應(yīng)激反應(yīng)使血管功能減低。

2 炎癥的作用機(jī)制

已有研究表明血管功能障礙主要病理機(jī)制之一是炎癥［9］。多種炎癥細(xì)胞與炎癥介質(zhì)左炎癥過程中存在重要作用。例如單核細(xì)胞與T淋巴細(xì)胞，細(xì)胞對(duì)動(dòng)脈壁內(nèi)皮修復(fù)作用是動(dòng)脈粥樣硬化病變初期及進(jìn)展過程中的重要特征。粘附分子可調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞與粒細(xì)胞間的相互作用。血管性病變及糖尿病患者此類粘附分子的血液中含量增加。血糖突然增高或餐后高血糖使白介素-6、腫瘤壞死因子-α與白介素-1β的水平增高［10］。

多項(xiàng)研究認(rèn)為單核細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞與嗜中性粒細(xì)胞是冠心病炎癥反應(yīng)病理過程的重要參與者，特別是在急性炎癥反應(yīng)過程中，其中中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)是冠心病與腦血管病高危人群中未來罹患心血管事件的最佳預(yù)測因素［11］。中性粒細(xì)胞活化后引發(fā)氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)，從而繼發(fā)出現(xiàn)動(dòng)脈粥樣硬化病變與血管病變。

對(duì)空腹血糖小于126 mg/ml，未被臨床診斷為糖尿病的人群進(jìn)行口服75克葡萄糖耐量試驗(yàn)進(jìn)行的觀察發(fā)現(xiàn)，中性粒細(xì)胞表面出現(xiàn)Mac-1表達(dá)。此現(xiàn)象在糖耐量試驗(yàn)后出現(xiàn)高血糖(血糖水平大于200 mg/ml)的患者可觀察到，但糖耐量正常的人群不易出現(xiàn)［12］。

3 氧化應(yīng)激途徑

氧化應(yīng)激是指細(xì)胞氧化還原反應(yīng)失衡，這種作用在血管功能障礙的發(fā)病機(jī)制中，特別是血管內(nèi)皮功能障礙機(jī)制中意義重大。盡管多種酶類參與產(chǎn)生超氧陰離子，但線粒體是超氧陰離子產(chǎn)生的主要來源［13］。

近期研究顯示高血糖通過線粒體電子轉(zhuǎn)移鏈作用產(chǎn)生大量超氧陰離子，超氧化物大量產(chǎn)生伴隨內(nèi)皮型氧化氮合酶及誘導(dǎo)型一氧化氮合酶失匹配，形成氧化物及過氧化亞硝酸鹽，繼之使DNA產(chǎn)生破壞。已有試驗(yàn)表明血糖增高可引發(fā)氧化物及過氧化亞硝酸鹽生成增加，后者可直接損害血管內(nèi)皮功能［14］。

餐后高血糖時(shí)，血糖脈沖樣增高導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙、炎性反應(yīng)及氧化應(yīng)激反應(yīng)，這些作用促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化病變進(jìn)展及心血管病變的發(fā)生［15］。流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果提示餐后高血糖或糖耐量受損在動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生與發(fā)展過程中作用顯著。故控制餐后高血糖可降低糖耐量異?；颊呒毙孕募」Ｋ赖幕疾÷省？刂撇秃蟾哐浅蔀轭A(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化的潛在目標(biāo)之一。

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