吳晨希, 朱朝暉, 李 方, 陳永輝, 景紅麗

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院，中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)，北京協(xié)和醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，北京 100730

分子影像：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的重要工具和主要路徑

吳晨希, 朱朝暉, 李 方, 陳永輝, 景紅麗

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院，中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)，北京協(xié)和醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，北京 100730

隨著基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床醫(yī)學(xué)脫節(jié)現(xiàn)象的日益凸顯，作為二者之間連接紐帶和橋梁的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)越來越受到重視。近年來，轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)在美、歐等西方國(guó)家迅速發(fā)展，在我國(guó)也正成為 “十二五”期間醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的重要發(fā)展方向之一。分子影像作為現(xiàn)代分子生物學(xué)與先進(jìn)醫(yī)學(xué)影像技術(shù)相結(jié)合的產(chǎn)物，可以利用影像方法對(duì)活體內(nèi)分子的生物化學(xué)過程進(jìn)行定性和定量研究，是將基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究成果迅速向臨床應(yīng)用轉(zhuǎn)化的重要工具和主要路徑，可在疾病的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)歸研究中，在藥物的研制、開發(fā)和評(píng)價(jià)中，以及在診斷和治療新技術(shù)的轉(zhuǎn)化應(yīng)用中，發(fā)揮重要的作用。

分子影像；轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)；基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究；臨床應(yīng)用

引 言

近年來，人類基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)和代謝組學(xué)等基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究發(fā)展迅速，而臨床醫(yī)學(xué)研究相對(duì)滯后。為了使基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)的研究成果能夠更快、更好地應(yīng)用于臨床，從而使更多的患者受益于現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院 (National Institutes of Health，NIH)于2003年提出了“轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué) (translational medicine，TM)”的概念，并于短短幾年內(nèi)投入了大量的資金，成立了50多個(gè)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心，大大促進(jìn)了基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)成果向臨床及生物醫(yī)藥健康產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。許多歐洲國(guó)家也做了很多類似的努力和投入。在我國(guó)，轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)也逐步提上日程，正成為“十二五”期間醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的重要發(fā)展方向之一。

“分子影像” (molecular imaging，MI)概念的提出僅僅11年，但作為現(xiàn)代分子生物學(xué)與先進(jìn)醫(yī)學(xué)影像技術(shù)有機(jī)結(jié)合的產(chǎn)物，已日益成為將基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究成果迅速向臨床應(yīng)用轉(zhuǎn)化的重要工具，成為轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的重要組成部分和一條主要的路徑。通過發(fā)展新的影像手段及分子探針來改善研究方法，分子影像技術(shù)將具有巨大的發(fā)展空間，在轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究中發(fā)揮著越來越重要的作用。

分子影像

分子影像學(xué)是現(xiàn)代分子生物學(xué)與先進(jìn)醫(yī)學(xué)影像技術(shù)相結(jié)合的產(chǎn)物，是一門新興的邊緣學(xué)科。美國(guó)哈佛大學(xué)Weissleder等[1]于1999年首先提出了“分子影像”的概念。2005年，美國(guó)核醫(yī)學(xué)會(huì) (Society of Nuclear Medicine，SNM)和北美放射學(xué)會(huì) (Radiological Society of North America，RSNA)共同規(guī)范了分子影像的定義，即“通過直接或間接監(jiān)測(cè)并記錄分子或細(xì)胞的時(shí)空分布來顯示生化、生物、診斷或治療過程”[2]。2007年，美國(guó)核醫(yī)學(xué)會(huì)又提出了其拓展定義：“在分子或細(xì)胞水平觀察、定性并測(cè)量人類和其他生命體的生物學(xué)過程；一般應(yīng)生成二維或三維圖像，并對(duì)信號(hào)隨時(shí)間的變化進(jìn)行定量；成像技術(shù)包括核醫(yī)學(xué)正電子發(fā)射斷層顯像 (positron emission tomography,PET)、單光子發(fā)射斷層顯像 (single photon emission computed tomography，SPECT)、磁共振 (magnetic resonance imaging，MRI)、磁共振頻譜 (magnetic resonance spectroscopy，MRS)、光成像和超聲等”[3]。

分子影像與患者的臨床診治密切相關(guān)，可以揭示疾病的生物學(xué)過程，指導(dǎo)個(gè)體化治療及新藥的研發(fā)和應(yīng)用[4]。在腫瘤方面[5]，分子影像可以準(zhǔn)確地顯示腫瘤的特征和生物學(xué)行為、指導(dǎo)臨床診斷和分期、評(píng)估治療靶點(diǎn)、監(jiān)測(cè)治療效果以及判斷預(yù)后等；在心臟疾病方面[6]，分子影像可個(gè)體化評(píng)估并指導(dǎo)治療心肌缺血、心衰、粥樣硬化斑塊和血栓形成、新生血管生成及移植后排斥等；此外，分子影像還是神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者早期診斷、風(fēng)險(xiǎn)分層、治療評(píng)估和隨訪的重要工具，在神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤、癡呆、運(yùn)動(dòng)異常、癲癇和心理疾病的診療中，也起著日益重要的作用[7]。為了配合基礎(chǔ)研究的需要，還研制出了許多小動(dòng)物專用的分子影像設(shè)備，包括系列小動(dòng)物專用的PET、SPECT、MRI、CT、光成像和超聲等。這些設(shè)備在方便了基礎(chǔ)研究的同時(shí)，也為其研究成果轉(zhuǎn)化為臨床診療新方法和新技術(shù)提供了直接的途徑。

近年來，國(guó)際、國(guó)內(nèi)在分子影像領(lǐng)域的研究非?；钴S。新的設(shè)備、分子探針和研究方法不斷推出；大量的國(guó)際會(huì)議、許多重要的雜志集中報(bào)道分子影像的最新成果；各種分子影像學(xué)術(shù)組織也相應(yīng)成立。分子影像技術(shù)正在疾病的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)歸研究中，在藥物的研制、開發(fā)和評(píng)價(jià)中，以及診療新技術(shù)、新方法 (特別是基因治療、干細(xì)胞治療等)的研究、轉(zhuǎn)化中，發(fā)揮著越來越重要的作用。

轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)

作為21世紀(jì)生命科學(xué)的中長(zhǎng)期發(fā)展規(guī)劃，美國(guó)NIH于2003年10月公布了“醫(yī)學(xué)研究路線圖 (NIH Roadmap for Medical Research)”[8]。路線圖包括三大主題：探索新途徑、組建未來研究團(tuán)隊(duì)和重組臨床研究機(jī)構(gòu)。其中，在探索新途徑中強(qiáng)調(diào)了分子影像，而在重組臨床研究機(jī)構(gòu)中突出了轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)。隨后，德國(guó)的“健康研究計(jì)劃路線圖 (Roadmap for the German Health Research Program)”、英國(guó)的“最好的研究為至上的健康 (Best Research for Best Health)”研究戰(zhàn)略、南非的“通過科學(xué)研究建立健康國(guó)家 (Building a Healthy Nation through Research)”戰(zhàn)略，也都強(qiáng)調(diào)了轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究的重要性[9]。短短幾年內(nèi)，轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)已在全世界范圍內(nèi)呈現(xiàn)了一派蒸蒸日上的氣勢(shì)，足以證明其巨大的發(fā)展前景和實(shí)際價(jià)值。

轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)可以簡(jiǎn)單概括為一門使體外研究和實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究能夠更好地應(yīng)用于臨床、直接服務(wù)于病人的交叉學(xué)科。NIH將其定義簡(jiǎn)化為“從基礎(chǔ)研究的發(fā)現(xiàn)到改善患者健康狀況的全過程”。轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的主要目的是填補(bǔ)基礎(chǔ)研究與藥物研發(fā)及臨床應(yīng)用之間的鴻溝，建立直接通路，實(shí)現(xiàn)從實(shí)驗(yàn)室到病床的快速轉(zhuǎn)化和應(yīng)用，因而又被稱為“從實(shí)驗(yàn)臺(tái)到病床 (from bench to bedside)”的一種連續(xù)過程[10]。近年來又認(rèn)為轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)應(yīng)該是一個(gè)“雙向通路”，也應(yīng)該包括“從病床到實(shí)驗(yàn)臺(tái)”的過程[11]，即根據(jù)臨床實(shí)際需要有針對(duì)性地開展基礎(chǔ)研究，從眾多研究方向中找出最有應(yīng)用前景的實(shí)驗(yàn)假設(shè)，從而使基礎(chǔ)科研更好地服務(wù)于臨床。轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)與臨床藥學(xué)和疾病診斷及治療等關(guān)系密切，它的出現(xiàn)和發(fā)展為臨床實(shí)現(xiàn)“個(gè)體化治療”帶來了希望[12]。此外，從臨床研究到產(chǎn)業(yè)化發(fā)展，以服務(wù)于更廣大的患者群，也正成為轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的重要組成部分。

轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)概念提出的時(shí)間雖不長(zhǎng)，但實(shí)際上，轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的工作一直在進(jìn)行著，臨床與基礎(chǔ)密切結(jié)合所產(chǎn)生的成果也在不斷增加。然而，由于近年來基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究的迅猛發(fā)展，特別是基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)和代謝組學(xué)等的成績(jī)斐然，使得臨床醫(yī)學(xué)研究相對(duì)落后的現(xiàn)狀日顯突出。發(fā)展轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)就是要進(jìn)一步打破基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與藥物研發(fā)、臨床醫(yī)學(xué)之間固有的屏障，打破以往傳統(tǒng)單一學(xué)科或有限合作的研究模式，強(qiáng)調(diào)多學(xué)科交叉綜合，促進(jìn)基礎(chǔ)科研成果向臨床應(yīng)用的快速轉(zhuǎn)化。

美國(guó)是推進(jìn)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的典型代表。在短短幾年內(nèi)，美國(guó)已基本完成了其21世紀(jì)生物醫(yī)學(xué)和轉(zhuǎn)化研究的核心構(gòu)架[13]：從2006年至2010年7月，已成立了55家轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心或研究院，并將于2012年前達(dá)到60家；已協(xié)作并整合了生物科學(xué)、基礎(chǔ)與臨床研究以及交叉學(xué)科研究機(jī)構(gòu)824個(gè)；已投入22.65億美元，并將在此方面最終投入26.5億美元?？梢哉f，美國(guó)近年來在轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)方面的努力已改變了科研協(xié)作的模式，建立了許多融合、交叉學(xué)科，營(yíng)造了推進(jìn)基礎(chǔ)研究成果轉(zhuǎn)化和應(yīng)用的良好氛圍。

中國(guó)的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)則剛剛起步。盡管一些單位已開始在這方面進(jìn)行嘗試探索，形成了“協(xié)和模式”、“長(zhǎng)海醫(yī)院模式”、“兒童醫(yī)學(xué)中心模式”等，但顯然，轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)在中國(guó)的發(fā)展還只是初期階段，需要從國(guó)家水平加大投入力度，需要重新組合，以打造符合中國(guó)醫(yī)學(xué)研究和健康事業(yè)發(fā)展需求的模式及路線圖。

分子影像作為轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的重要工具

NIH的路線圖[8]強(qiáng)調(diào)，為了加速從實(shí)驗(yàn)室到臨床應(yīng)用的轉(zhuǎn)化過程，現(xiàn)階段的關(guān)鍵是增加基礎(chǔ)與臨床科學(xué)家之間的交流，并尋找便利有效的新工具，以推動(dòng)研究成果從實(shí)驗(yàn)室走向臨床應(yīng)用。而分子影像作為基礎(chǔ)和臨床共用的工具技術(shù)，本來就是二者之間相互溝通的便捷橋梁，也必將成為轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的主要路徑之一。

利用分子影像技術(shù)，在基礎(chǔ)研究方面，可以對(duì)活性分子在單個(gè)細(xì)胞或整個(gè)有機(jī)體中發(fā)揮生物活性的機(jī)制進(jìn)行研究；在臨床上，最終可能利用基礎(chǔ)研究得到的信息，針對(duì)不同的患者建立個(gè)體化的病變組織乃至細(xì)胞的功能檔案，生產(chǎn)有針對(duì)性的藥物，進(jìn)行個(gè)體化診斷和治療。分子影像將可能在以下三個(gè)方面發(fā)揮重要作用，從而成為轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的主要工具：1)從分子和細(xì)胞水平研究疾病的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)歸，指導(dǎo)臨床及時(shí)采取有效手段進(jìn)行預(yù)防和治療；2)在藥物的研制、開發(fā)和評(píng)價(jià)中發(fā)揮作用，指導(dǎo)臨床對(duì)患者分層治療，甚至個(gè)體化治療；3)在診斷和治療新技術(shù)、新方法 (如基因治療、干細(xì)胞治療等)的轉(zhuǎn)化和應(yīng)用中發(fā)揮作用。

以新藥的研制和開發(fā)為例。新藥研發(fā)的難點(diǎn)在于過程復(fù)雜漫長(zhǎng)，耗資巨大：平均每個(gè)新藥耗時(shí)約10年，耗資約2億美元。如果藥物在研制的后期出現(xiàn)嚴(yán)重問題而被淘汰，則將造成極大的財(cái)力和人力損失。在歷經(jīng)自然界發(fā)現(xiàn)藥物階段和隨機(jī)篩選發(fā)現(xiàn)藥物階段之后，藥物研發(fā)已發(fā)展到了以致病機(jī)制和靶結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)研制藥物的新時(shí)代，分子影像等新技術(shù)很可能成為打破新藥研制瓶頸的重要工具[14]。例如，分子影像技術(shù)可以利用直接標(biāo)記藥物或間接顯示相關(guān)受體表達(dá)或酶功能等方法，了解目標(biāo)藥物在體內(nèi)的動(dòng)態(tài)分布，定量研究藥物與藥物、藥物與營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)、藥物與受體、及藥物與酶之間的相互作用，以及測(cè)量生理刺激或病理過程引起的藥物分布的改變等。在藥代動(dòng)力學(xué)方面，利用分子影像技術(shù)可以在不產(chǎn)生生理作用和毒副作用的情況下明確藥物在人體的分布模式，并有可能解釋產(chǎn)生生理作用或毒副作用的機(jī)制，幫助研制具有更大生理作用和更小毒副作用的藥物；在毒理學(xué)方面，分子影像技術(shù)可以測(cè)量可能在人體存在的、不同于動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)的組織損傷；在藥效學(xué)方面，可以測(cè)量和明確藥物治療前后的疾病狀態(tài)，以及在特定組織中藥物的吸收與治療效果之間的關(guān)系等。正因如此，各大制藥公司都在紛紛建立分子影像部門，讓分子影像技術(shù)更早地介入藥物的研發(fā)和臨床驗(yàn)證過程。

再以干細(xì)胞治療 (stem cell treatment，SCT)的臨床轉(zhuǎn)化應(yīng)用為例[15]。干細(xì)胞具有分化和再生能力，通過體外擴(kuò)增和體內(nèi)移植，可以治療各種組織壞損和退化性疾病 (如心腦血管疾病、腦脊髓外傷和糖尿病等)，是目前國(guó)際、國(guó)內(nèi)的研究熱點(diǎn)。利用核素示蹤顯像(PET和SPECT)[16,17]、MRI[18]和光成像[19]等分子影像技術(shù)，可以顯示干細(xì)胞在活體內(nèi)的分布和變化，明確其最終歸宿及所產(chǎn)生的功能或治療效果。目前，分子影像技術(shù)主要通過三種策略來追蹤觀察移植干細(xì)胞及其產(chǎn)生的功能，即：直接標(biāo)記移植干細(xì)胞進(jìn)行追蹤、用報(bào)告基因轉(zhuǎn)染移植干細(xì)胞進(jìn)行追蹤、直接或間接顯示移植干細(xì)胞及其分化細(xì)胞所產(chǎn)生的功能[20]。合理選擇分子影像技術(shù)和追蹤策略，或通過與其它技術(shù)的互補(bǔ)結(jié)合應(yīng)用，不僅有助于闡明干細(xì)胞在活體內(nèi)的作用機(jī)制及相關(guān)影響因素，將來還可以在臨床上直接指導(dǎo)干細(xì)胞的治療抉擇和效果評(píng)估 (圖1)。

圖1 多種分子影像技術(shù)相互結(jié)合研究間充質(zhì)干細(xì)胞治療心血管疾病的示例 通過使用不同的示蹤劑和成像方法，分子影像可以從不同角度序貫顯示MSC對(duì)缺血性心臟疾病產(chǎn)生的治療作用Fig.1 Combination of multiple molecular imaging techniques in evaluation of mesenchymal stem-cell treatment of coronary artery disease Using different tracers and methods,molecular imaging can successively demonstrate the stem-cell treatment from aspects of homing,angiogenesis, rehabilitation of blood perfusion,recovery of metabolism,and the cell's final destination

此外，分子影像技術(shù)在基因治療、分子靶向治療和立體適形調(diào)強(qiáng)放療等新技術(shù)、新方法的相關(guān)基礎(chǔ)研究、轉(zhuǎn)化應(yīng)用、臨床治療指導(dǎo)和效果評(píng)估中，也發(fā)揮著重要的作用。

分子影像技術(shù)本身的轉(zhuǎn)化

分子影像技術(shù)本身就是橫跨基礎(chǔ)與臨床的直接通路：許多用于動(dòng)物活體研究的分子影像設(shè)備，如小動(dòng)物專用PET、SPECT、MRI、CT和超聲等，實(shí)際上都是在對(duì)應(yīng)的臨床應(yīng)用設(shè)備發(fā)展后，為更好地滿足基礎(chǔ)科研需求而開發(fā)的?；谶@些動(dòng)物專用分子影像設(shè)備的研究，大多也來源于不同的臨床問題和實(shí)際應(yīng)用需求，這些臨床問題需要先利用各種動(dòng)物模型進(jìn)行研究和探索，獲得結(jié)果后就可能方便地轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用。因此，分子影像技術(shù)本身的臨床應(yīng)用轉(zhuǎn)化，應(yīng)該是非常順暢自然的移植過程。

在這方面，美國(guó)也是很好的范例。美國(guó)國(guó)家癌癥研究所 (National Cancer Institute,NCI)早已認(rèn)識(shí)到了分子影像的臨床科研價(jià)值，不僅組建了活體細(xì)胞和分子成像中心 (In vivo Cellular and Molecular Imaging Centers，ICMIC)，還將大量財(cái)力投入了小動(dòng)物成像資源項(xiàng)目 (Small Animal Imaging Resource Programs，SAIRPs)和臨床影像增強(qiáng)藥物項(xiàng)目(Clinical Imaging Drug Enhancers，DCIDE)，尤其重視對(duì)新型的分子影像探針進(jìn)行研究[21]。美國(guó)近年來已放寬了對(duì)影像試劑進(jìn)入臨床的要求，因?yàn)樗鼈冎皇菍?duì)生理或病理情況進(jìn)行示蹤，不會(huì)產(chǎn)生藥理效果，一般沒有毒性，所以應(yīng)該與治療藥物區(qū)別對(duì)待，使其更方便地進(jìn)入臨床應(yīng)用。這些舉措無疑將對(duì)分子影像的發(fā)展，特別是分子影像本身的臨床轉(zhuǎn)化應(yīng)用產(chǎn)生重大影響。

例如，在腫瘤學(xué)的分子影像轉(zhuǎn)化方面，目前的研究熱點(diǎn)是新生血管成像[22]、凋亡成像[23]、基因治療表達(dá)顯像[24]、細(xì)胞追蹤[15]、乏氧顯像[25]、多藥耐藥顯像[26]、基于受體和酶的顯像及常規(guī)代謝顯像等[27]，而相應(yīng)的正在轉(zhuǎn)化或已經(jīng)轉(zhuǎn)化到臨床應(yīng)用中的顯像劑有18F-Galacto-RGD、99mTc-Annexin-V、18F-FHBG、鐵納米顆粒 (SPIO)、18F-FMISO、99mTc-Sestamibi、68Ga-F(ab)2-Herceptin、18F-FLT等；所采用的分子影像方法多為核醫(yī)學(xué)顯像 (PET和SPECT)和磁共振成像 (MRI)。

在轉(zhuǎn)化核醫(yī)學(xué)中，放射分子靶向診斷-治療體系是最典型的臨床轉(zhuǎn)化應(yīng)用模式。隨著對(duì)腫瘤等疾病相關(guān)分子研究的不斷深入，針對(duì)特定分子改變而采取的分子靶向治療正成為國(guó)內(nèi)外研究的熱點(diǎn)。例如，針對(duì)淋巴瘤CD20(+)的美羅華治療、針對(duì)乳腺癌Her-2(+)的赫賽汀治療，以及針對(duì)腫瘤新生血管的Iressa、Avastin、Tarceva等系列靶向藥物治療，正日益獲得臨床廣泛認(rèn)可，給許多患者帶來了新的希望。然而，多數(shù)分子靶向治療藥物非常昂貴，僅對(duì)部分患者有效，且有一定的副作用。因此，如何事先了解體內(nèi)病灶中特定靶分子的表達(dá)水平，如何增強(qiáng)分子靶向治療的效果，已成為迫切需要解決的關(guān)鍵問題。利用同位素標(biāo)記特征分子，通過核醫(yī)學(xué)分子影像技術(shù) (SPECT和PET等)，可以活體顯示體內(nèi)病灶中相關(guān)分子靶的表達(dá)水平，預(yù)測(cè)哪些患者會(huì)治療有效，哪些會(huì)無效，從而指導(dǎo)開展個(gè)體化的分子靶向治療。利用具有治療作用的同位素標(biāo)記靶向藥物，還可達(dá)到分子靶向治療和放射靶向治療的雙重效果。例如，在甲狀腺全切后，用碘-131(131I)檢出和治療分化好的甲狀腺癌[28]；用131I-間碘芐胍 (MIBG)診斷和治療嗜鉻細(xì)胞瘤[29]；用99mTc或68Ga標(biāo)記奧曲肽進(jìn)行神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的診斷，然后用治療核素90Y或177Lu標(biāo)記進(jìn)行放射靶向治療 (圖2)，被認(rèn)為是針對(duì)生長(zhǎng)抑素受體高表達(dá)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的最佳診療策略[30]；用123I標(biāo)記美羅華等進(jìn)行CD20(+)淋巴瘤的評(píng)估，然后用131I-美羅華進(jìn)行治療也獲得了很好的效果[31]；用99mTc或18F標(biāo)記RGD進(jìn)行腫瘤新生血管顯像[32]，以及針對(duì)VEGF受體高表達(dá)和Her-2(+)等的放射靶向診斷或治療方法，也正成為分子影像轉(zhuǎn)化研究的熱點(diǎn)[33]。

圖2 放射分子靶向診斷-治療體系臨床應(yīng)用于胰高血糖素瘤并多發(fā)肝轉(zhuǎn)移示例 (A)99mTc-奧曲肽顯像示病灶生長(zhǎng)抑素受體高表達(dá)；(B)對(duì)應(yīng)的90Y-DOTATATE放射靶向治療后，部分小病灶消失，大病灶亦明顯縮小，99mTc-奧曲肽攝取減低；(C,D)增強(qiáng)CT亦提示肝內(nèi)病灶明顯好轉(zhuǎn) (C：治療前；D：治療后)Fig.2 Radionuclide theranostics in a case of glucagon-secreting pancreatic tumor with multiple liver metastasis (A)99mTc-octreotide scintigraphy indicated high-level integrin receptor expression in the tumors;(B)The corresponding radionuclide therapy with 90Y-DOTATATE was successful according to the follow-up study;(C,D) Enhanced CT result(C: Pre-treatment;D:Post-treatment)

未來展望

鑒于基礎(chǔ)和臨床醫(yī)學(xué)發(fā)展極不平衡的現(xiàn)狀，并基于“醫(yī)學(xué)研究應(yīng)使患者受益”的最終目標(biāo)，轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的發(fā)展必將勢(shì)不可擋。以美國(guó)為首的西方發(fā)達(dá)國(guó)家已走在了前面，不僅對(duì)其現(xiàn)有資源進(jìn)行了重組，也有巨大的新增投入，故而成效顯著。我國(guó)“十二五”期間也將把轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)作為重點(diǎn)發(fā)展方向，雖然起步較晚，但已然蓄勢(shì)待發(fā)。

分子影像作為聯(lián)系基礎(chǔ)與臨床的固有橋梁，也必將在轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中發(fā)揮重要的作用。在可預(yù)見的未來，分子影像技術(shù)不僅將不斷加強(qiáng)自身的轉(zhuǎn)化應(yīng)用，成為轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的主要途徑，更將作為重要的載體工具，進(jìn)一步促進(jìn)各種先進(jìn)診療技術(shù)，如分子靶向治療、基因治療和干細(xì)胞治療等的臨床轉(zhuǎn)化應(yīng)用。其中核醫(yī)學(xué)在轉(zhuǎn)化應(yīng)用的貢獻(xiàn)也必將日益突出，特別是在核醫(yī)學(xué)介入分子靶向治療之后，創(chuàng)建針對(duì)特定疾病特定分子改變的放射分子靶向診斷-治療體系，并將其轉(zhuǎn)化為臨床可行的系列診斷、治療方法，將成為一個(gè)極有前景的發(fā)展方向。

1. WeisslederR. Molecularimaging: Exploring the next frontier.Radiology,1999,212(3):609～614

2. Thakur ML,Lentle BC,SNM,RSNA.Joint SNM/RSNA molecular imaging summit statement.J Nucl Med,2005,46(9):11N-13N,42N

3.Mankoff DA.A definition of molecular imaging.J Nucl Med,2007,48(6):18N,21N

4. Rudin M, WeisslederR. Molecularimaging in drug discovery and development.Nat Rev Drug Discov,2003,2(2):123～131

5. Weissleder R.Molecular imaging in cancer.Science,2006,312(5777):1168～1171

6. Jaffer FA,Libby P,Weissleder R.Molecular imaging of cardiovascular disease. Circulation, 2007, 116(9):1052～1061

7. JacobsAH, Li H, Winkeler A. PET-based molecular imaging in neuroscience.Eur JNucl Med Mol Imaging,2003,30(7):1051～1065

8.徐高連,趙冰海,呂學(xué)詵.NIH醫(yī)學(xué)研究路線圖(NIH roadmap).黑龍江醫(yī)藥科學(xué),2005,28(4):60～61 XuGL,ZhaoHB,Lv XX.NIH roadmapfor medical research.Med Pharm Sci Heilongjiang,2005,28(4):60～61

9.馬凌飛,張宏梁,田玲.部分國(guó)家醫(yī)學(xué)科技發(fā)展戰(zhàn)略比較初探.生命科學(xué),2010,22(4):382～386 Ma LF,Zhang HL,Tian L.Comparison of health S&T development strategies of several countries.Chin Bull life sci,2010,22(4):382-386.

10.Marincola FM.Translational medicine:A two way road.J Transl Med,2003,1(1):1～2

11. WeisslederR. Molecularimaging: Exploring the next frontier.Radiology,1999,212(3):609～614

12.Wehling M.Translational medicine:Can it really facilitate the transition of research “from bench to bedside”?Eur J Clin Pharmacol,2006,62(2):91～95

13.Butler D.Translational research：Crossing thevalley of death.Nature,2008,453(7197):840～842

14.Bayele HK,Chiti A,Colina R,Fernandes O,Khan B,Krishnamoorthy R,Ozdag H,Padua RA.Isotopic biomarker discovery and application in translational medicine. Drug Discov Today,2010,15(3/4):127～137

15.朱朝暉.分子影像技術(shù)活體追蹤移植干細(xì)胞的研究進(jìn)展.現(xiàn)代儀器,2007,13(4):5～8 Zhu ZH.New developments in tracking stem cellsin vivo with molecular imaging.Mod Instr,2007,13(4):5～8

16.Zhang SJ,Wu JC.Comparison of imaging techniques for tracking cardiac stem cell therapy. JNucl Med, 2007,48(12):1916～1919

17.Frangioni JV,Hajjar RJ.In vivotracking of stem cells for clinical trials in cardiovascular disease.Circulation,2004,110(21):3378～3383

18.Modo M,Cash D,Mellodew K,Williams SC,Fraser SE,Meade TJ,Price J,Hodges H.Tracking transplanted stem cell migration using bifunctional,contrast agent-enhanced,magnetic resonanceimaging.Neuroimage,2002,17(2):803～811

19. Shah K, Weissledera R. Molecularopticalimaging:Applications leading to the development of presentday therapeutics.NeuroRx,2005,2(2):215～225

20.Zhang Y,Ruel M,Beanlands RS,deKemp RA,Suuronen EJ, DaSilva JN. Tracking stem celltherapy in the myocardium:Applications of positron emission tomography.Curr Pharm Des,2008,14(36):3835～3853

21.Pomper MG.Translational molecular imaging for cancer.Cancer Imaging,2005,23(5):S16～S26

22.王曉強(qiáng),孫立軍.腫瘤血管生成的分子影像學(xué)臨床應(yīng)用及研究進(jìn)展.實(shí)用放射學(xué)雜志,2008,24(11):1554～1558 Wang XQ, Sun LJ. Clinicalapplication and research advancement of molecular imaging in tumor angiogenesis.J Pract Radiol,2008,24(11):1554～1558

23.Li X,Link JM,Stekhova S.Site-specific labeling of Annexin V with F-18 for apoptosisimaging.BioconjugateChem,2008,19(8):1684～1688

24. Shah K, Jacobs A, Breakefield XO, WeisslederR.Molecular imaging of gene therapy for cancer.Gene Ther,2004,11(15):1175～1187

25.謝鵬,胡漫,于金明.腫瘤放射治療中乏氧顯像的研究進(jìn)展.中華腫瘤雜志,2009,31(3):161～163 Xie P,Hu M,Yu JM.Advances in research on hypoxic imaging in cancer radiotherapy.Chin J Oncol,2009,31(3):161～163

26.朱朝暉.用99mTc-甲氧基異丁基異腈預(yù)測(cè)體內(nèi)腫瘤多藥耐藥的研究進(jìn)展.國(guó)外醫(yī)學(xué)藥學(xué)分冊(cè),1998,25(1):5～9 Zhu Z.Advances of using99mTc-MIBI to predict MDRin vivo.Foreign Med Sci(Section Pharm),1998,25(1):5～9

27.吳晨希，朱朝暉.分子影像技術(shù)在轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用.現(xiàn)代儀器,2009,16(4):1～3 WuCX, Zhu ZH. Applicationof molecularimaging in translational medicine.Mod Instr,2009,16(4):1～3

28.張潔,石洪成.分化型甲狀腺癌131I治療的現(xiàn)狀.國(guó)際放射醫(yī)學(xué)核醫(yī)學(xué)雜志,2009,33(3):163～167 Zhang J,Shi HC.The statusof postoperative therapy using iodine-131 in differentiated thyroid carcinoma.Int J Rad Med Nucl Med,2009,33(3):163～167

29.張迎強(qiáng),陳黎波,李方,龍明清,王鳳英.131I-M IBG顯像診斷嗜鉻細(xì)胞瘤.中國(guó)醫(yī)學(xué)影像技術(shù),2009,25(7):1283～1285 Zhang YQ, Chen LB, Li F. Application of131I-MIBG scintigraphy in diagnosis of pheochromotomography.Chin J Med Imag Tech,2009,25(7):1283～1285

30.Stoeltzing O,LossM,Huber E,GrossV,EillesC,Mueller-Brand J, Schlitt HJ. Staged surgery with neoadjuvant90Y-DOTATOC therapy for down-sizing synchronous bilobular hepatic metastases from a neuroendocrine pancreatic tumor.Langenbecks Arch Surg,2009,395(2):185～192

31.劉韜.B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤的放射免疫治療.現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué),2003,11(3):228～230 Liu T. Radioimmunotherpy of B-cell non-Hodgkin's lymphoma.J Mod Oncol,2003,11(3):228～230

32.張麗,張春麗,王榮福.RG D肽類腫瘤靶向受體顯像的研究現(xiàn)狀及前景.中國(guó)醫(yī)學(xué)影像技術(shù),2010,26(6):1176～1178 ZhangL, ZhangCL, Wang RF. Presentandfuture prospect of studiesof the RGD peptide tumor targeting receptor imaging.Chin J Med Imag Tech,2010,26(6):1176～1178

33. Tweedle MF. Peptide-targeted diagnostics and radiotherapeutics.Acc Chem Res,2009,42(7):958～968

Molecular Imaging:An Important Tool and a Main Route for Translational Medicine

WU Chenxi,ZHU Zhaohui,LI Fang,CHEN Yonghui,JING Hongli
Department of Nuclear Medicne,Peking Union Medical College Hospital,
Chinese Academy of Medical Science&Peking Union Medical College,Beijing 100730,China

This work was supported by grants from the National Natural Sciences Foundation of China(30870725,81071189)

Dec 28,2010 Accepted:Feb 7,2011

ZHU Zhaohui,Tel:+86(10)65294196,E-mail:zhuzhh@pumch.cn

The gap between basic medical research and clinical application becomes more and more prominent,and translational medicine emerges as a bridge between them.Recently,translational medicine is undergoing an incrediblegrowth in thedeveloped countries,especially in Europe and United Statesof America.In China,translational medicine isconsidered asone of the main topicsin the national"12thFive-Year Plan".Meanwhile,being the hybrid of modern molecular biology and advanced medical imaging technology, molecular imaging holds the ability ofboth qualitative and quantitative investigation of biochemistry changes in vivo, and it'san important tool that can directly translate preclinical research outcomes into clinical use.Molecular imaging is playing an increasing significant role not only in the research of diseaseetiopathology,progression,and turnover,but also in new drug research,development,and evaluation, as well as in the translation of new technologies formoleculardiagnosis and treatment.Therefore,molecular imaging is acting as an important route of translational medicine.

Molecular imaging;Translational medicine;Basic medical research;Clinical application

2010-12-28；接受日期：2011-02-07

國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(30870725，81071189)

朱朝暉，電話：(010)65294196，E-mail：zhuzhh@pumch.cn

R445

10.3724/SP.J.1260.2011.00327