梁靜 趙煒

(中國(guó)礦業(yè)大學(xué)化工學(xué)院 江蘇徐州 221116)

路線設(shè)計(jì)是有機(jī)合成的第一步，也是關(guān)鍵的一步。對(duì)于復(fù)雜的多步合成，學(xué)生往往僅能理解每步的過程，對(duì)于為什么要從這個(gè)原料出發(fā)經(jīng)歷這些過程合成目標(biāo)物，很多學(xué)生并不清楚;至于根據(jù)復(fù)雜目標(biāo)分子的結(jié)構(gòu)來設(shè)計(jì)合成路線，則會(huì)使更多的學(xué)生感到束手無策。我院自2001級(jí)起在大三年級(jí)開設(shè)了有機(jī)合成設(shè)計(jì)課，重點(diǎn)介紹逆合成分析的思想，幫助學(xué)生從目標(biāo)分子的結(jié)構(gòu)一步步分析推導(dǎo)出簡(jiǎn)單易得的起始原料，使合成路線設(shè)計(jì)有章可循、有法可依，雖經(jīng)歷多步仍可有條不紊地進(jìn)行。此課程的開設(shè)受到了學(xué)生的歡迎和好評(píng)，下面談?wù)剮啄陙砦覀冊(cè)诮虒W(xué)中的體會(huì)。

1 工欲善其事 必先利其器

要想熟練地為目標(biāo)分子設(shè)計(jì)出簡(jiǎn)潔高效的合成路線，除卻一些有機(jī)合成設(shè)計(jì)技巧外，還需要有機(jī)化學(xué)功底，也就是能正確靈活地應(yīng)用有機(jī)化學(xué)反應(yīng)。所謂“工欲善其事，必先利其器”，掌握有機(jī)反應(yīng)是我們進(jìn)行合成路線設(shè)計(jì)的基礎(chǔ)。

我們?cè)诮虒W(xué)過程中發(fā)現(xiàn)，大部分學(xué)生要么是記不牢反應(yīng)，要么是記了一堆反應(yīng)但不會(huì)應(yīng)用，突出表現(xiàn)是能夠?qū)懗稣蚍磻?yīng)的產(chǎn)物，但是對(duì)目標(biāo)分子由哪些反應(yīng)物合成卻感到無從下手。我們認(rèn)為原因之一在于學(xué)生只是機(jī)械地記反應(yīng)，對(duì)反應(yīng)物和產(chǎn)物結(jié)構(gòu)上的特征認(rèn)識(shí)不夠深入，因此缺乏舉一反三的能力；另一個(gè)重要原因是在以往的教學(xué)過程中，往往只強(qiáng)調(diào)記憶正向反應(yīng)的結(jié)果，而忽略了從反向角度去記產(chǎn)物的由來。當(dāng)面對(duì)僅有產(chǎn)物結(jié)構(gòu)信息的合成題，由于反向記憶訓(xùn)練不足，就會(huì)感到束手無策。這就像學(xué)英語記單詞一樣，單向記憶的結(jié)果使英譯漢很順暢，但漢譯英卻頗費(fèi)周折。因此我們要求學(xué)生從正反兩個(gè)方向記住反應(yīng)的五要素(反應(yīng)物、產(chǎn)物、機(jī)理、條件和適用范圍)，尤其是產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)蘊(yùn)含非常重要的信息，在產(chǎn)物中用紅筆標(biāo)識(shí)反應(yīng)物結(jié)合形成新鍵處，因?yàn)檫@就是進(jìn)行逆合成分析時(shí)鍵的“斷裂處”。以羥醛縮合為例，我們不但要知道兩分子的醛(酮)在酸或堿的催化下可以生成β-羥基醛(酮)或α，β-不飽和醛(酮)，而且還要知道β-羥基醛(酮)或α，β-不飽和醛(酮)可由羥醛縮合而來，其斷鍵處在α-C與β-C之間。

反應(yīng)的適用范圍是學(xué)生經(jīng)常會(huì)忽略的一個(gè)要素，如果不加重視，寫在紙上的看似合理的反應(yīng)，在實(shí)驗(yàn)室里可能根本無法實(shí)施，所設(shè)計(jì)的路線只是“紙上談兵”。教師可以故意設(shè)置一些“小陷阱”來澄清學(xué)生認(rèn)識(shí)中的一些誤區(qū)。例如：在講羧酸及其衍生物的逆合成分析時(shí)，介紹了丙二酸二乙酯合成法，出了如圖1所示的題讓學(xué)生思考。

然后緊接著，出了一道類似的題，許多學(xué)生依葫蘆畫瓢寫出了如圖2所示的分析過程。

有機(jī)反應(yīng)繁多，學(xué)生在記憶的過程中，往往會(huì)混淆相似的反應(yīng)。教師應(yīng)指導(dǎo)學(xué)生進(jìn)行分類、比較、綜合、歸納，在分類中求同，在比較中求異，注意知識(shí)間的聯(lián)系與區(qū)別，加深對(duì)反應(yīng)的理解。例如羥醛縮合、酮酯縮合、酯縮合的反應(yīng)機(jī)理相似，可歸為一類縮合反應(yīng)，但是反應(yīng)并不完全相同。經(jīng)過比較辨析后，學(xué)生能較好地掌握這3種反應(yīng)，清楚羥醛縮合的產(chǎn)物是β-羥基醛(酮)或α，β- 不飽和醛(酮)，酮酯縮合的產(chǎn)物是β-二酮，而酯縮合的產(chǎn)物是β-酮酸酯；能夠更清晰地分辨目標(biāo)分子的結(jié)構(gòu)特征，在進(jìn)行逆合成分析時(shí)能更準(zhǔn)確地推出前體。

圖1 2-芐基丙二酸二乙酯的逆合成分析

圖2 2-苯基丙二酸二乙酯的逆合成分析

2 引入實(shí)例 層層設(shè)問 以問促思 以導(dǎo)促學(xué)

學(xué)和教是兩碼事，自己會(huì)不等于學(xué)生會(huì)，學(xué)生會(huì)不等于學(xué)生感興趣。激發(fā)學(xué)生的興趣可以說是教學(xué)環(huán)節(jié)中最重要的一環(huán)，也是最困難的一環(huán)。有機(jī)合成設(shè)計(jì)是一門理論性強(qiáng)、綜合性強(qiáng)的課程，也是容易讓學(xué)生感覺枯燥的課程。為了讓學(xué)生對(duì)課程內(nèi)容感興趣，就要調(diào)動(dòng)他們學(xué)習(xí)的積極主動(dòng)性。我們對(duì)此進(jìn)行了很多教學(xué)方法上的嘗試。

對(duì)于整個(gè)課程的設(shè)計(jì)采取以實(shí)例引入以問題為中心的探究式課堂教學(xué)模式。首先引入簡(jiǎn)單的實(shí)例，提出問題來抓住學(xué)生的興趣和注意力。例如圖3所示的雙官能團(tuán)化合物鄰二醇的合成。

圖3 1-(1′-羥基-2′-苯基乙基)環(huán)己醇的結(jié)構(gòu)式

引導(dǎo)學(xué)生觀察目標(biāo)分子的結(jié)構(gòu)和特點(diǎn)，給出問題引導(dǎo)學(xué)生思考：由哪些原料出發(fā)經(jīng)過哪些反應(yīng)能夠合成鄰二醇？學(xué)生馬上想到由烯烴出發(fā)，經(jīng)過冷的、稀的中性KMnO4或OsO4氧化可制得順式鄰二醇，或者由烯烴先經(jīng)過酸氧化形成環(huán)氧化物,而后水解制得反式鄰二醇，這樣就將二醇的合成轉(zhuǎn)變?yōu)榍绑w烯烴的合成，烯烴可通過Wittig反應(yīng)制得(圖4)。

圖4 1-(1′-羥基-2′-苯基乙基)環(huán)己醇的逆合成分析

簡(jiǎn)單的實(shí)例可以充分調(diào)動(dòng)學(xué)生的興奮點(diǎn)和注意力，而后可進(jìn)一步引導(dǎo)學(xué)生思索較為復(fù)雜的例子(圖5)。

圖 5 (1S,2R,6S,7R,8R)-4，4-二甲基-3，5-二氧三環(huán)[5.2.1.02,6]癸烷-8-羧酸甲酯的結(jié)構(gòu)式

學(xué)生注意到鄰二醇的結(jié)構(gòu)是以縮酮的形式“隱藏”的，去掉縮酮之后，鄰二醇就會(huì)“暴露”出來，迅速地推出前體烯烴——環(huán)己烯，且雙鍵的“對(duì)面”還有一個(gè)吸電子基，很顯然這是通過Diels-Alder反應(yīng)形成的，正向反應(yīng)的立體化學(xué)控制也符合目標(biāo)分子的結(jié)構(gòu)(圖6)。

圖6 (1S,2R,6S,7R，8R)-4，4-二甲基-3，5-二氧三環(huán)[5.2.1.02,6]癸烷-8-羧酸甲酯的逆合成分析

這時(shí)再來設(shè)計(jì)歐洲榆小蠹釋放的信息素就不是什么難事了(圖7)。

圖7 歐洲榆小蠹信息素的逆合成分析

實(shí)例的選取由易而難，由淺入深，由簡(jiǎn)單的實(shí)例得出結(jié)論，向更復(fù)雜的體系“挺進(jìn)”，既適應(yīng)學(xué)生的思維特點(diǎn)和邏輯認(rèn)知習(xí)慣,也容易激發(fā)學(xué)生的好奇心、求知欲望與探索精神。教師不再只是進(jìn)行知識(shí)的單向灌輸，而是引導(dǎo)學(xué)生去積極地思考;學(xué)生也不再只是被動(dòng)的“聆聽者”，而是作為課堂活動(dòng)的主體,踴躍參與教學(xué)活動(dòng)。理論知識(shí)不再只是干巴巴的教條，更易為學(xué)生所接受。在解決問題的過程中，學(xué)生也容易獲得成功感與滿足感，激勵(lì)他們對(duì)問題進(jìn)行進(jìn)一步探討。這樣就形成了良性循環(huán)，課堂的氣氛很熱烈。

在教學(xué)中，我們還注重采用“對(duì)話式”教學(xué)，不但教師向?qū)W生提問，而且鼓勵(lì)學(xué)生向教師提問，在對(duì)問題的探討中實(shí)現(xiàn)師生之間的互動(dòng)溝通。

3 精講多練 講練結(jié)合 一題多解 激發(fā)思維

在授課中,我們還注意精講多練、講練結(jié)合，讓學(xué)生及時(shí)把頭腦中尚且新鮮的理論知識(shí)學(xué)以致用，培養(yǎng)學(xué)生分析問題、解決問題的能力。在進(jìn)行練習(xí)時(shí)，不僅注重量，還注重質(zhì)的提高，強(qiáng)調(diào)“一題多解”。

對(duì)于目標(biāo)分子的路線設(shè)計(jì)，只要是最終能夠得到目標(biāo)分子的路線都是正確的。我們并不給出唯一的答案，而是強(qiáng)調(diào)對(duì)目標(biāo)分子進(jìn)行多方位的思考和嘗試，一題多解，設(shè)計(jì)出多條路線，反復(fù)推敲對(duì)比，刪除不合理的繁雜的路線，最終確定簡(jiǎn)捷高效、綠色經(jīng)濟(jì)的路線。

對(duì)于有些目標(biāo)分子的路線設(shè)計(jì)，我們還要求學(xué)生查文獻(xiàn)進(jìn)行對(duì)比，來思考所設(shè)計(jì)的路線是否可行，是否簡(jiǎn)捷高效，原料是否簡(jiǎn)單易得。在比較中豐富自己的有機(jī)合成設(shè)計(jì)知識(shí)，提升設(shè)計(jì)能力。

在每章結(jié)束時(shí)，留出20分鐘左右的時(shí)間，設(shè)置 “每章一賽”，給出一道難度中等的題目，讓學(xué)生自己做。先完成者負(fù)責(zé)給其他人講解題的思路。在整個(gè)過程中，學(xué)生互相啟發(fā)，不斷地排錯(cuò)，辨明是非，澄清模糊認(rèn)識(shí)；不斷地產(chǎn)生思路，設(shè)計(jì)出新的路線。最后，由教師對(duì)路線進(jìn)行點(diǎn)評(píng)，分析每條路線的優(yōu)劣之處。這樣可使學(xué)生對(duì)問題的理解更加主動(dòng)、深刻，做到由表及里，由此及彼，舉一反三，觸類旁通。

4 追蹤前沿 充實(shí)教學(xué)

有機(jī)合成是一個(gè)快速發(fā)展的領(lǐng)域，每年都會(huì)涌現(xiàn)出許多新反應(yīng)、新試劑。隨著新反應(yīng)、新試劑的應(yīng)用，有機(jī)分子的合成路線更趨向簡(jiǎn)單、快速、高效、綠色。教師應(yīng)在教學(xué)中向?qū)W生傳授這些知識(shí)，使學(xué)生了解學(xué)科的前沿，感受新知識(shí)的威力。

以布洛芬為例：布洛芬是新一代重要的非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥物(圖8)，作為阿司匹林的替代品，其解熱、鎮(zhèn)痛、消炎作用大于阿司匹林，而副作用卻比阿司匹林小得多，因此獲得了迅速發(fā)展。

圖8 布洛芬的結(jié)構(gòu)式

學(xué)生根據(jù)布洛芬的結(jié)構(gòu)，自行設(shè)計(jì)出一條以異丁基苯為原料，經(jīng)傅-克反應(yīng)生成對(duì)異丁基苯乙酮，再經(jīng)還原、溴代，生成1-(1-溴乙基)-4-異丁基苯，最后經(jīng)格氏反應(yīng)生成布洛芬的路線(圖9,圖10)。這條路線繁瑣，并且格氏反應(yīng)需無水無氧，條件較為苛刻，產(chǎn)率較低。

圖9 布洛芬的逆合成分析

圖10 學(xué)生設(shè)計(jì)的布洛芬的合成路線示意圖

實(shí)際上，早期工業(yè)生產(chǎn)采用的是Boots工藝：以異丁基苯為原料，經(jīng)傅-克反應(yīng)生成對(duì)異丁基苯乙酮，再經(jīng)達(dá)森縮合(Darzens condensation)、水解、肟化、脫水、水解制得布洛芬。我國(guó)新華藥廠使用了改進(jìn)的Boots工藝，達(dá)森縮合后直接氧化制得布洛芬。這條合成路線回避了格氏反應(yīng)，但仍存在步驟繁瑣、原料利用率低、耗能大，生產(chǎn)成本高，污染較嚴(yán)重的不足(圖11)。

圖11 Boots工藝合成布洛芬的路線示意圖

圖12 BHC工藝合成布洛芬的路線示意圖

我們還介紹了以Co(CO)3H作催化劑的加氫甲?；磻?yīng)：

圖13 Alper工藝合成布洛芬的路線示意圖

經(jīng)過這樣的實(shí)例剖析，學(xué)生能清楚應(yīng)用新反應(yīng)、新試劑可使目標(biāo)分子的合成路線更簡(jiǎn)短，產(chǎn)率更高，增加了學(xué)生學(xué)習(xí)新反應(yīng)的興趣，對(duì)于培養(yǎng)學(xué)生的創(chuàng)新思維很有裨益。

通過有機(jī)合成設(shè)計(jì)課程的學(xué)習(xí)，學(xué)生不但學(xué)到了路線設(shè)計(jì)的一些方法技巧，而且對(duì)有機(jī)反應(yīng)的理解更為深入，是對(duì)有機(jī)化學(xué)知識(shí)的又一次深化和鞏固。

參 考 文 獻(xiàn)

[1] Sheldon R A.CHEMTECH,1994,24:38

[2] Amer I，Alper H.JAmChemSoc,1990,112(9):3674