張慧 曹衛(wèi)國 丁益民 陳杰 童瑋琪 王玉芹 陳俊芳 方建慧

(上海大學理學院化學系 上海 200444)

綜合化學實驗課是基礎化學實驗和科學研究之間的橋梁，因此有必要多增加一些能反映化學前沿和交叉領域最新研究進展、具有系統(tǒng)性和創(chuàng)新性的研究設計型實驗。這類實驗相當于一個小型科研課題，能使學生系統(tǒng)地接受從查閱資料、設計實驗方案、進行完整的實驗操作到書寫研究論文等方面的科學訓練，初步建立起進行科學研究的思維方式[1-4]。

芳香胺結構單元廣泛存在于天然產物、藥物和農藥分子中，將芳香胺合成方法的研究納入化學系高年級學生的綜合化學實驗教學中，能激發(fā)學生對科研的興趣，促使他們關注前沿領域。

我們結合自己的科研工作[5]，設計了一個以銅/α-氨基酸體系催化芳基溴化物與脂肪胺偶聯(lián)合成芳胺(烏爾曼型反應)的綜合化學實驗。本實驗以溴苯與芐胺的反應作為模板，通過考察諸多影響反應的因素如溶劑、堿、催化劑種類、配體、反應溫度等，篩選出一個最優(yōu)化反應條件；然后在此條件下，考察芳基溴化物芳環(huán)上取代基的性質和位置及脂肪胺的結構對反應的影響，確定此優(yōu)化條件的通用性和可能存在的局限性，從而得到一個合成芳香胺的方法。通過本實驗，學生能基本熟悉科研工作的普遍規(guī)律及提高綜合分析解決問題的能力，并在實驗中培養(yǎng)起“連續(xù)思維”的能力。本實驗要求學生以科研小論文的方式書寫實驗報告，以此鍛煉學生的科研思維，有利于他們日后的畢業(yè)論文工作。

1 實驗目的

(1) 了解過渡金屬尤其是銅試劑催化的烏爾曼型反應的最新研究進展及應用。

(2) 根據(jù)實驗內容完成合成，獲得產物，并學會用薄層層析在無水無氧條件下監(jiān)測反應進程，快速柱層析分離提純產物。

(3) 學會用質譜、高分辨質譜、核磁共振等技術聯(lián)合鑒定未知產物的結構。

(4) 根據(jù)文獻和實驗所得數(shù)據(jù)，從理論上解釋反應物結構及性質對反應的影響。

2 儀器與試劑

2.1 儀器

磁力攪拌器,變壓器,硅油浴,Schlenk 反應管(一般反應管亦可用),高純氮氣瓶,真空油泵,循環(huán)水泵,旋轉蒸發(fā)儀,層析柱,熔點儀,核磁共振波譜儀,質譜儀等。

2.2 試劑

N-甲基甘氨酸,N,N-二甲基甘氨酸,L-脯氨酸,N-芐基甘氨酸,N,N-二芐基甘氨酸,3-甲氨基丙酸,3-二甲氨基丙酸,甲苯,1,4-二氧六環(huán),四氫呋喃,異丙醇,二甲亞砜(DMSO),N,N-二甲基甲酰胺(DMF),碳酸鉀,磷酸鉀,碳酸銫,碘化亞銅,硫酸銅,氧化亞銅,氧化銅,醋酸銅,醋酸亞銅,溴代苯的衍生物(溴苯,對溴苯乙酮,4-溴聯(lián)苯,對甲基溴苯,鄰、間、對甲氧基溴苯),正丁胺,芐胺,環(huán)己胺,二芐基胺,四氫吡咯,石油醚(30～60℃),乙酸乙酯,300～400目硅膠。所用試劑均為分析純。

3 實驗內容

3.1 實驗前準備

要求學生充分利用圖書館的網(wǎng)絡資源，通過化學專業(yè)數(shù)據(jù)庫(如SciFinder Schloar，ACS美國化學會數(shù)據(jù)庫等)查閱相關文獻，并給出以下材料：(1) 合成芳香胺的意義及方法；(2) 實驗方案設計初稿。

3.2 實驗步驟[5]

本實驗的反應式見圖1。

圖1 芳基溴代物與脂肪胺的偶聯(lián)反應

3.2.1 預處理

將濾紙包好的碘化亞銅放在索式提取器中，用無水四氫呋喃為溶劑，加熱回流至褐色的碘化亞銅成為白色或灰白色。不同溶劑的無水處理參照相應的試劑手冊。原料中因胺易氧化，故若胺經(jīng)薄層層析(TLC)檢測已發(fā)生氧化，則固體胺需重結晶純化，液體胺需蒸餾或減壓蒸餾純化。

3.2.2 模板反應的選擇及最優(yōu)化反應條件的篩選

根據(jù)原料是否易得、在空氣中是否穩(wěn)定，以及產物是否穩(wěn)定、易分離、易檢測等要求，選取溴苯與芐胺的反應為模板，然后逐個改變影響反應的因素如溶劑、溫度、堿、銅催化劑種類、氨基酸配體種類、銅催化劑與配體比例等來篩出最優(yōu)化的反應條件。最優(yōu)化條件應具有反應溫度最低，產物收率最高，催化劑體系成本最低，后處理簡便等優(yōu)點。

在Schlenk 反應管中，加入稱好的4mmol堿(備注：按mmol數(shù)與試劑相對分子質量的乘積即質量(mg)進行精確稱量，以下同)，0.2mmol銅催化劑，0.4mmol氨基酸，抽真空，用高純氮置換，重復兩次。在氮氣保護下，于室溫，用注射器加入2mmol溴苯，3mmol芐胺，3mL無水溶劑。將封管或塞好蓋子的反應管放入已加熱到指定溫度的油浴中，攪拌一定時間(如12小時)。待體系冷卻到室溫后，加入0.5mL氨水，10mL飽和氯化鈉水溶液，20mL乙酸乙酯，振搖、靜止，分出有機層，水層每次用10mL乙酸乙酯萃取，萃取3～4次。將合并的有機層在旋轉蒸發(fā)儀上濃縮后在硅膠柱上進行柱層析，分離得到產物。

3.2.3 反應物的結構和取代基性質對反應的影響

(1) 用不同溴代苯的衍生物與某個胺反應，研究苯環(huán)上取代基位置或性質對反應的影響，并用質譜、高分辨質譜、核磁共振氫譜、碳譜等技術確定產物結構。

分別選擇給電子、吸電子、中性取代基在相同位置上取代的溴苯衍生物，與固定的一個胺反應，研究取代基性質對反應的影響；固定一種類型的取代基，研究它分別在溴原子鄰位、間位、對位取代所得到的3種溴代物與前述胺的反應。比較反應結果，總結規(guī)律。

例：與芐胺反應。發(fā)現(xiàn)帶有吸電子基(如乙酰基)的溴苯衍生物反應時間短，可在較低溫度下反應，說明此類取代基能促進反應進行；帶有給電子基(如甲氧基)的溴苯衍生物反應時間較長，說明不夠活潑；帶有中性取代基(如甲基)的溴苯衍生物反應時間居中。3類取代基取代的溴苯衍生物在80℃均反應良好，能得到較高收率。比較了鄰、間、對甲氧基取代的溴苯反應結果。鄰甲氧基取代溴苯因受甲基空間位阻影響，反應不易進行，需升高溫度和延長反應時間，才能得到較好收率的產物。說明取代基空間位阻會影響反應。

表1 碘化亞銅/α-氨基酸催化的不同取代的芳基溴化物與芐胺的偶聯(lián)反應

(2) 用不同結構的胺與某個溴代苯衍生物反應，研究胺的結構對反應的影響，并用質譜、高分辨質譜、核磁共振氫譜、碳譜等技術確定產物結構。

分別選取一級胺、二級胺、分鏈狀胺、環(huán)胺，與固定的某個溴代苯衍生物反應。根據(jù)反應結果，分析胺結構對反應的影響，并總結規(guī)律。

例：選擇間甲氧基溴苯與不同結構的脂肪胺反應。發(fā)現(xiàn)二級開鏈胺(如二芐基胺)因空間位阻影響，在本實驗催化體系下不能有效反應得到理想收率的偶聯(lián)產物；而二級環(huán)胺(如四氫吡咯)或一級開鏈胺(如正丁胺)則反應順利，可得到高收率產物。

表2 碘化亞銅/α-氨基酸催化的間甲氧基溴苯與不同結構胺的偶聯(lián)反應

3.3 根據(jù)實驗結果與所查文獻[5]推測反應機理

根據(jù)以上實驗結果，可推測反應機理如圖2所示。

圖2 碘化亞銅/α-氨基酸體系催化芳基溴化物與胺偶聯(lián)反應的機理

在圖2中，亞銅離子先與α-氨基酸螯合生成A；然后進行氧化加成，生成3價銅中間體B;再與親核試劑反應，生成C；緊接著發(fā)生還原消除反應，完成催化循環(huán)。在這個過程中，氨基酸與亞銅離子形成的螯合環(huán)一方面提高了亞銅離子發(fā)生氧化加成的能力，一方面又對產生的3價銅中間體起到穩(wěn)定作用。這個機理可用于解釋許多實驗事實。如:反應活性為何通常都是ArI>ArBr>ArCl，為何帶吸電子基的芳基鹵化物經(jīng)常比帶給電子基團的鹵化物能在更溫和的條件下反應，親核試劑親核性對反應的影響等。

4 實驗注意事項

(1) 在反應條件篩選中，每一步均緊密關系到下一步的成功。在本實驗中，決定反應條件是否最優(yōu)化的一個重要因素是反應產率。這就要求學生在開始反應和反應后處理分離提純產物時，要盡量保持操作的連貫性和重復性，否則會影響反應最優(yōu)化條件的準確性。

(2) 對已知產物只需用核磁共振氫譜和低分辨質譜鑒定，并與文獻數(shù)據(jù)進行核對。

(3) 對每一步反應原料、產物、反應時間、溫度、所用氨基酸、產物收率等列表記錄。

5 教學建議

(1) 學生用1～2周時間檢索、閱讀及歸納文獻，寫出初步的實驗設計方案。

(2) 教師對學生的方案進行可操作性評價，和學生一起確定最終的實驗方案，并針對實驗中可能出現(xiàn)的問題，提醒學生在實驗操作過程中重點注意。

(3) 本實驗是一個小型科研項目，學生可按照實驗進度自行安排實驗時間。

(4) 實驗結束后，學生按畢業(yè)論文的格式書寫論文，并進行答辯，接受指導教師及其他同學的提問。

(5) 根據(jù)實驗方案設計是否合理，實驗結果是否具可重復性，論文書寫是否規(guī)范，研究內容是否符合實際，理論分析是否嚴密合理，答辯情況及對提問的準確應答能力等評定學生成績。

參 考 文 獻

[1] 毛宗萬，楊薇，葉嘉良,等.實驗技術與管理，2003，20(5)：152

[2] 崔學桂，張樹永，貝逸翎,等.實驗技術與管理，2006，23(1)：20

[3] 魏開華.高等教育研究，1993，1(2)：52

[4] 毛宗萬,吳京洪,喬正平,等.大學化學，2005,20(1):21

[5] Zhang H,Cai Q，Ma D.JOrgChem,2005,70(13)：5164