李 莉，顧峰雷，諸 坤，邱化玉

（杭州師范大學(xué)材料與化學(xué)化工學(xué)院，浙江 杭州310036）

有機(jī)銨鹽促進(jìn)Gewald反應(yīng)合成多取代2－氨基噻吩類化合物的研究

李 莉，顧峰雷，諸 坤，邱化玉

（杭州師范大學(xué)材料與化學(xué)化工學(xué)院，浙江 杭州310036）

2－氨基－4，5－二甲基噻吩－3－乙酸乙酯類化合物是合成小麥全蝕病的高效防治藥劑硅噻菌胺的重要關(guān)鍵中間體．為了高效合成這類關(guān)鍵中間體，發(fā)展了一種新型的合成方法，利用仲胺與對甲苯磺酸復(fù)合形成有機(jī)銨鹽可以高選擇性地促進(jìn)Gewald反應(yīng)合成相應(yīng)2－氨基－4，5－二甲基噻吩－3－乙酸乙酯類雜環(huán)化合物，得到較為理想的分離產(chǎn)率和純度，并深入考察了在該反應(yīng)中各種不同因素的影響．

硅噻菌胺；2－氨基－4，5－二甲基噻吩－3－乙酸乙酯類化合物；Gewald反應(yīng)；有機(jī)銨鹽

各種含取代基的2－氨基噻吩衍生物在農(nóng)業(yè)、染料、藥物以及天然產(chǎn)物化學(xué)上具有重要的用途［1－4］，如JNK2激酶抑制劑等藥物就含有該骨架，另外可以根治小麥全蝕病的硅噻菌胺的關(guān)鍵中間體就是2－氨基噻吩衍生物．小麥全蝕?。℅aeumammomyces graminis（Sacc．）Arx 8oliver var．tritici Walker）是小麥的毀滅性病害之一，在全世界范圍內(nèi)均有分布，在我國主要發(fā)生在西北、華北春麥區(qū)，其中灌溉地區(qū)受害較重．由于該病在土壤中可以存活多年，加之目前又沒有抗病品種和很好的防治藥劑，因此，小麥全蝕病的防治成為一個世界性難題．輪作倒茬雖然有一定的效果，但由于受到很多條件的限制，難以在生產(chǎn)中實施．開發(fā)和篩選防治全蝕病的新型化學(xué)藥物及其相應(yīng)的合成工藝就成為重要的研究課題［5］．12．5%全蝕凈懸浮劑（I attitude 12．5）是美國孟山都公司（Monsanto Co．）開發(fā)的對小麥全蝕病具有特效的拌種劑，有效成分為12．5%的硅噻菌胺（Silthiopham）［6］．2－氨基－4，5－二甲基噻吩－3－乙酸乙酯是合成硅噻菌胺的一個重要的關(guān)鍵中間體，其收率及其選擇性直接影響著硅噻菌胺的總收率．目前合成2－氨基噻吩衍生物包括2－氨基－4，5－二甲基噻吩－3－乙酸乙酯等重要化合物主要通過Gewald反應(yīng)［7］，傳統(tǒng)上該反應(yīng)從2－丁酮、氰基乙酸乙酯和硫磺可一步構(gòu)建得到噻吩化合物，但是因化學(xué)選擇性較差而往往得到兩種2－氨基噻吩混合物（圖1），其分離非常困難，極大地影響了該反應(yīng)的實際應(yīng)用．近年來，針對Gewald反應(yīng)的缺陷，化學(xué)家進(jìn)行了一些改進(jìn)，如使用特殊的底物［8－10］，利用昂貴的離子液體［11］或采用微波加熱的技術(shù)［12］等以期提高收率，但是效果都不夠明顯，仍然難以解決選擇性差的問題．因此發(fā)展高效合成多取代2－氨基噻吩的方法顯然是一個重要的課題，為此筆者報道了一種新型的合成多取代基的2－氨基噻吩衍生物的方法，采用復(fù)合型的有機(jī)胺及有機(jī)酸作為催化體系，可以有效地抑制副反應(yīng)并以較高的收率、高選擇性地得到單一的2－氨基噻吩衍生物．

圖1 經(jīng)典的Gewald反應(yīng)Fig．1 Classic Gewald reaction

1 實驗部分

1．1 儀器與試劑

二氯甲烷、乙酸乙酯、石油醚（60～90℃），二乙胺、氰基乙酸乙酯、對甲苯磺酸、硫單質(zhì)、二丁酮、2－辛酮、2－己酮、環(huán)己酮、環(huán)戊酮等，均從國藥購買得到并不需進(jìn)一步純化直接使用．1H NMR用Advance（Brucker）400NMR型核磁共振儀測定，Trace DSQ GC／MS氣質(zhì)聯(lián)用儀，RE－52AA型旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀（上海亞榮生化儀器廠），磁力攪拌器，ZF－I型三用紫外分析儀，以及常見有機(jī)合成玻璃儀器．TLC薄層板用青島海洋化工廠生產(chǎn)的硅膠GF254，于紫外燈下觀察，展開劑為V（石油醚）∶V（乙酸乙酯）＝3∶1．柱層析填料用青島海洋化工廠生產(chǎn)的100～200目硅膠，濕法裝柱．

1．2 Gewald反應(yīng)的一般過程

將10mmol的2－丁酮、10mmol的硫磺以及13mmol的氰基乙酸乙酯（1∶1∶1．3）溶于5mL乙醇中，并加入10mmol的三乙胺和10mmol的對甲苯磺酸，在磁力攪拌下加熱到70℃并保持該溫度12h，反應(yīng)結(jié)束后加入水并用乙酸乙酯萃取3次，合并有機(jī)相，用無水硫酸鈉干燥，過濾后蒸去有機(jī)溶劑，得到粗品，使用柱層析分離得到純品．所有化合物均為已知化合物，利用核磁共振等表征技術(shù)確定其化合物為預(yù)期結(jié)構(gòu)．

3a：2－氨基－4，5－二甲基噻吩－3－乙酸乙酯

2 結(jié)果與討論

該文以可合成硅噻菌胺（Silthiopham）重要中間體的反應(yīng)即2－丁酮、氰基乙酸乙酯和硫磺參與的多組分反應(yīng)為模型反應(yīng)，研究了各種影響因素，最終確立了最優(yōu)化合成條件，為2－氨基噻吩的制備提供了有效的合成途徑．

2．1 堿量的影響

在常規(guī)的反應(yīng)條件下（1a／2a／S8／base＝1／1／1／1）下，研究結(jié)果表明不同的有機(jī)堿具有很大的差異，三乙胺與N，N’－二甲基吡啶（DMAP）反應(yīng)相對于六甲基膦酰胺（HMPA）來說反應(yīng)較好，但預(yù)期化合物3a的收率仍然較低，最高只能達(dá)到中等的分離產(chǎn)率（45%）．六甲基膦酰胺在該多組分反應(yīng)中沒有任何活性（圖2）．進(jìn)一步的反應(yīng)條件優(yōu)化包括各種組分的比例研究表明影響很小，如氰基乙酸乙酯增加到1．3當(dāng)量只是略有提高，但產(chǎn)率仍然在50%以下．雖然離子液體在很多反應(yīng)中表現(xiàn)優(yōu)異［13］，但在該反應(yīng)中作為溶劑也不能改善上述3種有機(jī)堿的催化活性．

圖2 有機(jī)堿促進(jìn)的Gewald反應(yīng)Fig．2 Organic base－promoted Gewald reaction

2．2 酸量的影響

在常規(guī)的堿反應(yīng)條件下，收率中等可能是由于形成烯胺中間體比較穩(wěn)定，難以進(jìn)一步進(jìn)行親核加成反應(yīng)，因此采用加入有機(jī)酸增加有機(jī)胺的活性．根據(jù)可能的機(jī)理與最近徐利文等［14］發(fā)現(xiàn)的一個高效雙活化催化體系，筆者采用二乙胺與對甲苯磺酸復(fù)合體系研究了2－丁酮、氰基乙酸乙酯和硫磺（1∶1．3∶1）參與Gewald反應(yīng)結(jié)果．如圖3所示，隨著對甲苯磺酸的增加產(chǎn)率明顯提高，當(dāng)對甲苯磺酸增加到1∶1（10mmol對甲苯磺酸）時反應(yīng)12h產(chǎn)率可以達(dá)到76%的分離收率，這是目前已有報道中最好的結(jié)果之一．

2．3 Gewald反應(yīng)中不同底物的反應(yīng)活性研究

根據(jù)反應(yīng)條件的優(yōu)化結(jié)果，發(fā)現(xiàn)二乙胺與對甲苯磺酸復(fù)合體系能夠高效地促進(jìn)Gewald反應(yīng)的順利進(jìn)行，可以較為簡單地高收率地得到硅噻菌胺（Silthiopham）關(guān)鍵中間體．基于上述研究結(jié)果，進(jìn)一步研究了不同底物參與的Gewald反應(yīng)（圖4和表1），結(jié)果表明該復(fù)合體系能夠應(yīng)用于不同種類的酮包括環(huán)酮與長鏈酮，從而為合成含各種脂肪基團(tuán)取代基的2－氨基噻吩提供了一種簡單易行的制備方法．該方法具有以下幾個特點：避免了使用貴金屬作為催化劑，所有原料均為常規(guī)試劑，來源易得，制備方法簡單易行，無需苛刻的無水無氧條件．

圖3 對甲苯磺酸在Gewald反應(yīng)中的影響Fig．3 The Effect of TsOH in the Gewald reaction

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Abstract：2－Amino－4，5－dimethyl thiophene－3－acetic ester is an important intermediate for Silthiofam，which is highly efficient pharmacy for wheat disease．This manuscript developed a novel synthetic process for the preparation of 2－amino－thiophene derivatives through aminium salt－promoted Gewald reaction． The desired products，substituted 2－amino－thiophene derivatives，have excellent chemoselectivity and high yields under mild conditions．

Key words：Silthiopham；2－amino－4，5－dimethyl thiophene－3－acetic esters；Gewald reaction；aminium salt

Aminium Salt Promoted Gewald Reaction to the Substituted 2－Amino－Thiophene Compounds

LI Li，GU Feng－lei，ZHU Kun，QIU Hua－yu

（College of Material Chemistry and Chemical Engineering，Hangzhou Normal University，Hangzhou 310036，China）

O626．5

A

1674－232X（2011）01－0052－04

10．3969／j．issn．1674－232X．2011．01．010

2010－08－17

浙江省教育廳課題項目（Y200803721）．

李 莉（1977—），女，安徽歙縣人，副教授，博士，主要從事有機(jī)合成與分析化學(xué)研究．E－mail：lilylicp＠yahoo．com