何禮賢 柯薈 張靜

(1.復旦大學附屬中山醫(yī)院呼吸科，上海 200032;2.復旦大學附屬華東醫(yī)院呼吸科，上海 200040)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是常見的慢性呼吸系統(tǒng)疾病，COPD患者中侵襲性肺曲霉病(invasive pulmonary aspergillosis，IPA)的發(fā)病率有逐年增多的趨勢［1］。IPA是指曲霉直接侵犯 (非寄生、過敏或毒素中毒)肺或支氣管引起的急、慢性組織病理損害所導致的疾病。慢性肺部疾病特別是COPD，被認為是除惡性疾病、實體器官移植外，導致IPA發(fā)生的第三重要易感因素［2］。

COPD患者合并IPA預后較差，其病死率高達70%～80%。研究證實發(fā)生IPA的COPD患者其存活率和存活天數(shù)都較無IPA的COPD患者明顯降低［1］。臨床治療時機的延誤是主要的死亡原因，這和診斷遲誤密切相關。Bulpa等［3］通過回顧性研究指出COPD患者合并IPA從癥狀出現(xiàn)到診斷平均延誤8.5 d。COPD的病理生理和臨床特點是影響該患者群合并IPA臨床表現(xiàn)并進而延誤診斷的原因，本文將從COPD合并IPA的特點探討其診斷方法及策略。

1 COPD患者的病理生理特點

1.1 氣道局部屏障功能受損

COPD患者氣道纖毛功能障礙，氣道結構破壞，局部黏液分泌異常，這些均會使曲霉更易于定植。近1/4的COPD患者上呼吸道分泌物中可分離出曲霉［1］。

1.2 糖皮質(zhì)激素的應用

糖皮質(zhì)激素 (簡稱激素)為COPD患者的常用藥物，特別是在急性加重期往往靜脈使用［4-5］。激素可以通過降低肺泡巨噬細胞的抗菌活性促進曲霉 (特別是煙曲霉)的生長，體外實驗證實，激素可以使真菌的生長速度提高30% ～40%［6］。激素還可以抑制Th1型細胞因子、增加Th2型細胞因子的產(chǎn)生從而降低機體對曲霉的抵抗能力。此外，激素可抑制中性粒細胞和單核/巨噬細胞的抗曲霉免疫［7-8］。

雖然使用激素導致真菌感染的劑量閾值因人而異，但是激素的應用特別是靜脈應用會增加曲霉感染的風險。通常認為，潑尼松＞20 mg/d或累積劑量 ＞700 mg 者為曲霉感染高危人群［6，9］。對于頻繁應用激素治療的COPD患者，即使接受短期激素治療也會發(fā)生致死性曲霉感染［10］。

1.3 抗生素的應用

COPD急性加重患者常使用抗菌藥物，且應用抗菌藥物時間較長，常導致菌群失調(diào)和繼發(fā)真菌感染［9］。COPD患者，特別是臨床狀況不佳的患者(ICU患者或慢性呼吸衰竭患者)，在接受抗生素及大劑量激素治療后，下呼吸道曲霉培養(yǎng)陽性的患者發(fā)生IPA可能性大大增加［1］，需要引起警惕。

1.4 其他

COPD患者多數(shù)有長期吸煙史，肺部清除系統(tǒng)損害增加了真菌等定植的可能;極重度COPD患者常伴有營養(yǎng)不良，這和真菌感染有顯著相關性［11］;其他如合并慢性心功能不全、ICU治療、侵襲性操作都會增加真菌感染危險。

2 COPD合并IPA臨床表現(xiàn)及輔助檢查的特點

激素的應用是COPD患者合并IPA臨床表現(xiàn)區(qū)別于粒細胞缺乏患者IPA的主要原因。典型IPA多見于粒細胞缺乏者，其病理生理特點為曲霉大量繁殖、侵入及播散，真菌負荷高，病理上可見大量菌絲、曲霉侵入血管壁、肺中小動脈栓塞、出血性梗死和壞死;而激素使用者合并IPA時真菌負荷低，往往僅可見少量孢子，病理上多表現(xiàn)為中性粒細胞浸潤和肉芽腫反應，血管壁破壞少見［12-13］。

2.1 臨床表現(xiàn)

IPA以干咳、胸痛常見，部分患者有咯血，病變廣泛時出現(xiàn)氣急和呼吸困難，甚至呼吸衰竭。而COPD合并IPA的臨床表現(xiàn)不典型［14-15］，多為非特異性癥狀，如咳嗽、咳痰等，這些非特異性癥狀同時也是COPD的常見癥狀;由于病變破壞血管壁及肺梗死較少，因此胸痛、咯血也少見［3］，國內(nèi)一組病例咯血僅占19%［15］;由于常合并使用激素，僅30%～40%IPA 患者有發(fā)熱［3，15］;氣促是患者常見癥狀，接近80%的患者可發(fā)生氣促或喘息［15］。

2.2 影像學表現(xiàn)

血管侵襲性IPA隨著病程進展在CT上先后出現(xiàn)光暈征 (halo sign)、結節(jié)及空氣新月征 (air crescent sign)。但COPD合并IPA大多不侵襲血管，典型的CT改變很少見，僅有5.7%患者CT可見光暈征［1］，而非特異性的肺實變更常見［3，16］。林英翔等［15］的研究也顯示 COPD急性加重期合并IPA的影像學改變無特異性，62%的患者僅有肺紋理增多，斑片狀滲出占27%。

2.3 GM 試驗

半乳甘露聚糖(Galactomannan，GM)是曲霉的特異性抗原，GM試驗是侵襲性曲霉感染早期診斷的有力手段，在CT異常尚未出現(xiàn)時GM試驗即可為陽性。而COPD患者發(fā)生IPA時血清GM值較低。這和真菌負荷低以及破入血管壁少有關。一組病例分析提示25例COPD，僅12例GM試驗陽性［17］。在COPD合并IPA患者，支氣管肺泡灌洗液(BALF)GM檢測可能比血清GM更敏感。一項前瞻性單中心研究的結果提示在110例患者 (非粒缺者占78%)，BALF GM檢測早期診斷IPA的敏感性為88%，而血清GM試驗為42%，兩者特異性相仿［16］。GM試驗和G試驗聯(lián)合應用可能增加診斷的敏感性和特異性，但有待進一步研究。

2.4 呼吸道標本微生物學檢測

曲霉為條件致病菌，廣泛存在于自然界，在免疫力正常人的氣道分泌物中分離出曲霉，常被認為是污染菌。痰培養(yǎng)曲霉陽性不是診斷IPA的絕對標準，但痰檢曲霉陽性在重癥COPD患者中不容忽視，特別是對于激素和抗生素治療無效的患者，反復培養(yǎng)陽性對診斷曲霉感染的提示意義更大［9］。下呼吸道采樣標本鏡檢和/或培養(yǎng)陽性的診斷價值更大。在非選擇性人群中下呼吸道標本培養(yǎng)陽性的患者發(fā)病率為12%［18］，COPD患者伴下呼吸道分泌物曲霉培養(yǎng)陽性的患者IPA發(fā)生率為22.1%［1］。COPD患者，特別是臨床狀況不佳的患者(ICU患者或慢性呼吸衰竭患者)，在應用抗生素及大劑量激素的情況下，下呼吸道分泌物鏡檢或培養(yǎng)曲霉陽性的患者應該做CT檢查，并且可以開始經(jīng)驗性抗真菌治療［1］。

聚合酶鏈反應 (polymerase chain reaction，PCR)已應用于IPA患者的早期診斷上，大多數(shù)研究采用的標本是BALF，假陽性率為10% ～20%。實時定量PCR可監(jiān)測真菌負荷，有利于區(qū)別定植和感染。

3 COPD合并IPA的診斷困惑和策略

IPA的診斷需綜合考慮危險因素、臨床表現(xiàn)(癥狀、體征和影像學特征)和微生物學證據(jù)。美國感染性疾病學會2008年關于曲霉菌病診治指南和我國侵襲性肺部真菌感染的診斷標準與治療原則(草案)根據(jù)宿主因素、臨床標準、微生物標準及組織病理學標準將診斷分為確診 (proven)、臨床診斷 (probable)和擬診 (possible)三個級別［19-20］。該標準主要是針對免疫功能低下的癌癥和異基因干細胞移植人群，其他人群由于缺乏臨床研究數(shù)據(jù)，也多參照該標準。2007年，Bulpa等提出了COPD患者合并IPA的診斷標準［3］。該標準將診斷分為確診、臨床診斷、擬診和定植 (colonized)4個級別(見表1)。在此診斷標準中，確診需要經(jīng)組織病理學或細胞學檢查顯示曲霉菌絲和相關組織損害。

COPD合并IPA發(fā)病率高，預后差，但是早期診斷卻很難，其中有以下幾方面因素:①真菌負荷低，缺乏咯血等典型癥狀，影像學只見非特異性肺部浸潤(持續(xù)或快速進展)，少見典型CT表現(xiàn)和演變過程，血清GM試驗敏感性低，COPD合并IPA依據(jù)典型表現(xiàn)診斷者只占5% ～17%［21］。②重度/極重度COPD患者多為老年人，病程遷延，肺功能差、肺氣腫、肺大皰等因素限制了支氣管鏡等創(chuàng)傷性檢查與活檢，因此很難做出確診診斷。另一方面，這部分患者通常基礎疾病多、營養(yǎng)狀況欠佳，一旦發(fā)生IPA病情進展迅速，延誤診斷和治療將導致死亡。在這種情況下，只能靠臨床表現(xiàn)結合影像學檢查、微生物檢查以及血清學檢查來綜合判斷。

表1 慢性阻塞性肺疾病 (COPD)合并侵襲性肺曲霉病(IPA)的診斷定義［3］Tab.1 Definitions of IPA in patients with COPD

具有以下臨床特征的COPD患者應該警惕IPA:①基礎情況差，重度/極重度COPD。②持續(xù)存在或快速進展的非特異性肺部浸潤。③近期使用大劑量激素。④氣急加重、持續(xù)支氣管痙攣經(jīng)過激素等充分治療不緩解。⑤短期內(nèi)病情惡化。⑥恰當而積極的抗生素治療無效。一旦懷疑IPA，連續(xù)監(jiān)測GM，測定值動態(tài)升高較基線升高有臨床意義。同時積極進行呼吸道真菌檢查，有條件的患者積極開展纖維支氣管鏡行支氣管肺泡灌洗(TBLB)、經(jīng)支氣管肺活檢 (TBLB)和 (或)經(jīng)皮肺穿刺活檢。

對于合并呼吸衰竭(特別是I型呼吸衰竭)的COPD患者，支氣管鏡檢查的風險相應增加。但是支氣管鏡檢查具有以下優(yōu)勢，在有條件的患者應該積極開展:①采集下呼吸道標本，其曲霉培養(yǎng)或鏡檢陽性較痰標本或經(jīng)人工氣道吸引標本陽性的意義大，但是要注意的是在長期肺炎及廣泛肺部病變時可能出現(xiàn)假陽性［14］。②收集BALF進行GM試驗，其敏感性高出血清GM試驗的一倍。③部分IPA患者支氣管鏡下可見黏膜潰瘍、假膜等支氣管真菌病表現(xiàn)。④可通過支氣管鏡進行組織活檢，但是經(jīng)支氣管鏡肺活檢由于組織少、陽性率低，多建議在在抗真菌治療效果不好時采用［14］。

總之，激素的應用是COPD患者發(fā)生IPA的重要高危因素，同時也決定了其臨床表現(xiàn)缺乏典型IPA的特點，疾病早期CT無明顯征像，晚期則以非特異性的實變?yōu)橹?，GM試驗陽性檢出率低，另外曲霉在氣道定植率高，痰培養(yǎng)曲霉陽性價值有限，然而下呼吸道標本及組織活檢獲取有難度。這些均導致診斷困難和延誤，病死率增加。為避免COPD合并IPA的漏診、誤診和過診，建議采取圖1所示診斷策略和程序。

圖1 COPD合并IPA的診斷策略和程序Fig.1 Diagnostic strategy for IPA in patients with COPD

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