劉輝 吳瓊雅 宮曉梅 賀曉東 吳紅宇 盛兆瑛 周道安

腦轉(zhuǎn)移瘤中原發(fā)部位以肺癌最為多見(jiàn)，約占腦轉(zhuǎn)移瘤的20%-40%。增強(qiáng)MRI（magnetic resonance imaging）掃描是腦轉(zhuǎn)移的最佳檢查方法，其診斷腦轉(zhuǎn)移較增強(qiáng)CT（computed tomography）更敏感[1]。因此有學(xué)者認(rèn)為基于CT診斷和基于MRI診斷的腦轉(zhuǎn)移在預(yù)后和治療原則上可能存在不同[2]。迄今對(duì)于肺癌腦轉(zhuǎn)移的治療多為姑息治療，治療方法的合理選用要根據(jù)患者的自身?xiàng)l件，腫瘤的位置、大小及數(shù)目，腫瘤的臨床分期和病理類(lèi)型作出綜合判斷。本研究通過(guò)分析基于增強(qiáng)MRI診斷的NSCLC腦轉(zhuǎn)移的生存情況，探討其預(yù)后因素，為臨床治療決策提供依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 入組分析的條件 ①完整病例資料；②經(jīng)組織病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實(shí)為NSCLC；③增強(qiáng)MRI證實(shí)為腦轉(zhuǎn)移；④在同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院接受全腦放射治療。

1.2 一般資料 見(jiàn)表1。2007年4月-2008年10月在同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院接受全腦放療的NSCLC患者241例。男女比例為1.5:1，中位年齡為57歲（29歲-83歲）。

1.3 腦轉(zhuǎn)移診斷及放療 全組病例均經(jīng)增強(qiáng)MRI診斷為腦轉(zhuǎn)移，MRI常規(guī)掃描行橫斷T1WI、T2WI及水抑制成像，增強(qiáng)掃描分別行橫斷、矢狀、冠狀T1WI像掃描，層厚均為3 mm，造影劑為GdDTPA。241例患者中3個(gè)以上的多發(fā)腦轉(zhuǎn)移灶者最常見(jiàn)，占全組的53.5%（129/241）；單發(fā)轉(zhuǎn)移灶者次之，占31.5%（76/241）?？稍u(píng)價(jià)轉(zhuǎn)移部位共239處，額葉轉(zhuǎn)移最常見(jiàn)，占64.4%（154/239）；頂葉次之，占38.5%（92/239）。全腦放療中位劑量為30 Gy（9 Gy-30 Gy），因多發(fā)轉(zhuǎn)移且轉(zhuǎn)移灶＜2 cm，96.2%（232/241）的患者接受30 Gy/10次的劑量照射后未局部加量，9例患者全腦放療后接受局部常規(guī)/X-加量放療。

1.4 其它治療情況 全組患者病程中均接受中位3周期全身化療（1周期-9周期）。67例接受靶向治療，占27.8%（67/241）。接受胸部放療者占10%（24/241），中位劑量為60 Gy。3例患者曾接受腦轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)。22例在肺癌初治時(shí)接受肺葉切除術(shù)，1例接受全肺切除術(shù)。

1.5 隨訪及療效評(píng)價(jià) 治療后每2個(gè)月復(fù)查1次，以門(mén)診和電話隨訪為主。主要觀察指標(biāo)為總生存時(shí)間。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 13.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理。采用Kaplan-Meier法計(jì)算生存率，Log-rank法行差異分析。多因素分析采用Cox回歸分析（Enter法）。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 生存情況 截至2009年9月17日，患者中位隨訪時(shí)間19.1個(gè)月（15.0-28.2）。全組生存38例，死亡203例，中位生存時(shí)間（median survival time, MST）為8.7個(gè)月（0.7-31.1），1年生存率為36.5%，2年生存率為5.3%。

2.2 影響NSCLC腦轉(zhuǎn)移生存的單因素分析 見(jiàn)表1。女性、KPS（karnofsky performance score）＞70分、腦轉(zhuǎn)移無(wú)癥狀、胸內(nèi)病變控制、化療3周期以上及合并靶向治療提示腦轉(zhuǎn)移后生存時(shí)間長(zhǎng)。男性和女性MST分別為11.4個(gè)月和6.5個(gè)月（P=0.011）；KPS＞70分和KPS≤70分的MST分別為9.8個(gè)月和6.8個(gè)月（P=0.007）。年齡＞65歲、腦轉(zhuǎn)移瘤≥2 cm有影響NSCLC腦轉(zhuǎn)移預(yù)后的趨勢(shì)，但與對(duì)照組相比MST差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.067, P=0.058）。顱內(nèi)腫瘤控制情況對(duì)生存無(wú)影響（P=0.15）。

2.3 影響NSCLC腦轉(zhuǎn)移生存的多因素分析 分析發(fā)現(xiàn)KPS與化療周期數(shù)明顯相關(guān)，KPS＞70分者接受3周期以上化療的占64.8%，而≤70分者占35.2%（P=0.001），因此化療周期數(shù)未納入多因素分析。Cox回歸分析（Enter法）顯示，性別、隨訪截止時(shí)胸內(nèi)病變控制狀態(tài)及靶向治療是影響NSCLC腦轉(zhuǎn)移生存的獨(dú)立預(yù)后因素（表2），胸內(nèi)病變控制狀態(tài)是較強(qiáng)的獨(dú)立預(yù)后因素（P＜0.001,RR=2.971, 95%CI: 1.987-4.440）。

3 討論

20世紀(jì)50年代腎上腺皮質(zhì)激素被發(fā)現(xiàn)可改善顱內(nèi)轉(zhuǎn)移患者的癥狀，并使腦轉(zhuǎn)移患者的MST由1個(gè)月延長(zhǎng)至2個(gè)月。20世紀(jì)70年代全腦放射治療成為腦轉(zhuǎn)移的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，MST提高至大約4個(gè)月-6個(gè)月，同時(shí)提高了生存質(zhì)量。文獻(xiàn)[3,4]報(bào)道NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者M(jìn)ST為3.2個(gè)月-7個(gè)月，1年生存率約為10%-15%。本研究全組241例NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者全腦放療后MST為8.7個(gè)月，1年和2年生存率分別為37.1%和15.5%，療效好于文獻(xiàn)報(bào)道，可能與本研究中腦轉(zhuǎn)移瘤多為小病灶有關(guān)，＜2 cm的轉(zhuǎn)移瘤占87.6%。另外基于增強(qiáng)MRI診斷的現(xiàn)代診斷技術(shù)對(duì)多發(fā)的小轉(zhuǎn)移灶和無(wú)癥狀的腦轉(zhuǎn)移檢出率提高[2]，更多的小病變、無(wú)癥狀的腦轉(zhuǎn)移患者接受全腦放療及合并靶向治療都可能是本研究中患者生存時(shí)間延長(zhǎng)的因素。

影響NSCLC腦轉(zhuǎn)移的預(yù)后因素包括KPS、年齡、顱外轉(zhuǎn)移狀態(tài)和轉(zhuǎn)移瘤數(shù)目[5]。本研究顯示KPS＞70分、胸內(nèi)病變穩(wěn)定、女性及合并靶向治療是影響NSCLC腦轉(zhuǎn)移生存的獨(dú)立預(yù)后因素。NSCLC腦轉(zhuǎn)移中女性患者生存時(shí)間長(zhǎng)于男性，具體機(jī)理尚不清楚，可能與女性?xún)?nèi)在的生物學(xué)行為及某些蛋白質(zhì)的高表達(dá)有關(guān)，如甲狀旁腺相關(guān)蛋白（parathyroid hormone-related protein, PTHrP）、ERCC1（excision repair cross complementry 1）、Her2（human epidermal growth factor receptor 2）及RXRβ等，這些物質(zhì)具有潛在地抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移及腫瘤生長(zhǎng)的作用。對(duì)于腦轉(zhuǎn)移的NSCLC患者，顱外無(wú)其它轉(zhuǎn)移或胸內(nèi)病變控制者預(yù)后好[6,7]。本研究也顯示胸內(nèi)病變控制狀態(tài)是較強(qiáng)的獨(dú)立預(yù)后因素（P＜0.001, RR=2.971），腦轉(zhuǎn)移時(shí)胸內(nèi)病變進(jìn)展者M(jìn)ST僅為3.7個(gè)月，在隨訪截止時(shí)胸內(nèi)病變穩(wěn)定者較胸內(nèi)病變進(jìn)展者M(jìn)ST長(zhǎng)9.4個(gè)月。但本研究并未觀察到接受胸部放療者有生存獲益，這可能與接受放療的病例數(shù)少有關(guān)，如何結(jié)合全身化療和局部放療來(lái)提高胸內(nèi)病變控制還需要臨床實(shí)踐進(jìn)一步的驗(yàn)證。

表 1 基于MRI診斷的241例NSCLC患者的一般資料和單因素分析結(jié)果Tab 1 Characteristics and univariate analysis of overall survival in 241 NSCLC patients with brain metastases diagnosed by constrast-enhanced MRI

表 2 基于MRI診斷的NSCLC 241例多因素分析Tab 2 Multivariate analysis of overall survival in 241 NSCLC patients with brain metastases diagnosed by constrast-enhanced MRI

表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors, EGFR-TKIs）包括吉非替尼和厄洛替尼，是治療晚期NSCLC有效的靶向治療藥物，可以透過(guò)血腦屏障，對(duì)腦轉(zhuǎn)移有治療作用[8-13]。2011年吳等[13]報(bào)道了48例無(wú)癥狀的腦轉(zhuǎn)移患者接受厄洛替尼治療的總體有效率為56.3%。本研究顯示化療3周期以上及合并靶向治療患者腦轉(zhuǎn)移后生存時(shí)間長(zhǎng)。但患者的一般狀況與化療的周期數(shù)明顯相關(guān)，一般狀況較好的KPS＞70分的患者接受3周期以上化療的占65.8%，而70分的患者占35.2%（P=0.001），因此考慮化療周期數(shù)并不能真正反映患者的預(yù)后，而接受靶向治療才是NSCLC患者獨(dú)立的預(yù)后因素。NSCLC腦轉(zhuǎn)移全腦放療序貫聯(lián)合吉非替尼或厄洛替尼者，MST明顯長(zhǎng)于未接受靶向治療者（13.6個(gè)月 vs 6.8個(gè)月, P＜0.001）。但從EGFR-TKIs中獲益的NSCLC患者仍有26%出現(xiàn)孤立的中樞神經(jīng)系統(tǒng)失敗[14]。全腦放療如何聯(lián)合靶向治療藥物控制腦轉(zhuǎn)移病變、提高患者生存時(shí)間和生活質(zhì)量是今后治療的方向。