賈存東，梁莉萍，聞淑娟，古力克孜·吾守爾，趙 兵，劉 煒，白靖平，楊順娥

彌漫大 B細(xì)胞淋巴瘤 (diffuse large B－cell lymphoma，DLBCL)是非霍奇金淋巴瘤 (non－Hodgkin's lymphoma，NHL)最常見(jiàn)的病理亞型，占所有NHL的30%～40%。維吾爾族是新疆維吾爾自治區(qū)的主要民族，具有獨(dú)特的遺傳背景及風(fēng)俗習(xí)慣。前期研究表明，新疆地區(qū)維吾爾族與漢族NHL的發(fā)病存在差異［1］，但新疆地區(qū)維吾爾族DLBCL的臨床特征及預(yù)后尚不明確。本研究分析了新疆地區(qū)134例維吾爾族DLBCL患者的臨床特點(diǎn)及可能的預(yù)后因素，為進(jìn)一步的研究提供參考。

1 資料與方法

1.1 入選病例 選擇2000—2009年在新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院診治的134例新疆地區(qū)維吾爾族DLBCL患者的存檔病歷。入選標(biāo)準(zhǔn):(1)病理診斷符合2008年WHO造血淋巴組織惡性腫瘤分型系統(tǒng)的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且均經(jīng)新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院病理科通過(guò)形態(tài)學(xué)及免疫組織化學(xué)方法確診為DLBCL;(2)具有較完整的臨床資料，包括患者的一般項(xiàng)目、體格檢查記錄、血液生化檢查、影像學(xué)檢查及骨髓穿刺活檢;(3)有較完整的治療情況記錄與隨訪結(jié)果。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)病理學(xué)診斷無(wú)免疫組織化學(xué)檢查者及主要臨床資料不完整者;(2)直系三代以?xún)?nèi)與其他民族通婚者。

1.2 方法 回顧性分析患者的臨床特征及影響預(yù)后的因素。

1.2.1 觀察指標(biāo) 性別、年齡、美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組 (Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)制定的體力狀態(tài)(PS)評(píng)分、發(fā)病部位、Ann Arbor分期、B癥狀、淋巴結(jié)外(結(jié)外)病變數(shù)目、國(guó)際預(yù)后指數(shù) (international prognostic index，IPI)、腫塊大小 (大腫塊定義為腫塊直徑＞10 cm)、骨髓有無(wú)受侵、乳酸脫氫酶 (lactate dehydrogenase，LDH)水平以及治療方式的選擇。

1.2.2 評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) PS評(píng)分標(biāo)準(zhǔn):正常活動(dòng)為0分;癥狀輕，生活自在，能從事輕體力活動(dòng)為1分;能耐受腫瘤的癥狀，生活自理，但白天臥床時(shí)間≤50%為2分;腫瘤癥狀嚴(yán)重，白天臥床時(shí)間＞50%，但還能起床站立，部分生活自理為3分;病重臥床不起為4分;死亡為5分。IPI評(píng)定標(biāo)準(zhǔn):IPI 0～1為低危組;IPI 2為低中危組;IPI 3為中高危組;IPI 4～5為高危組。

1.3 病變部位 確診時(shí)64例 (47.8%)患者病變局限于淋巴結(jié)內(nèi)，51例 (38.1%)同時(shí)伴有結(jié)外侵犯，19例(14.1%)只有結(jié)外侵犯。最常侵及的淋巴結(jié)依次為:頸部淋巴結(jié)、鎖骨上淋巴結(jié)、腹股溝淋巴結(jié)、腋淋巴結(jié)、腹腔淋巴結(jié)及縱隔淋巴結(jié)。最常見(jiàn)的結(jié)外侵犯部位依次為:扁桃體、胃、結(jié)腸。

1.4 治療方法 單純化療27例，單純放療20例，放、化療綜合治療86例?；煼桨钢饕獮镃HOP(CTX、ADM、VCR、PDN)、ECHOP(VP－16、CTX、ADM、VCR 、PDN) 及BEACOP(BLM、VP－16、ADM、CTX、VCR、PDN) 方案等。二線治療方案主要有 CHOP、DHAP(DDP、Ara－C、DXM)、DICE(DXM、IFO、DDP、VP－16)、ESHAP(VP－16、MP、DDP、Ara－C)、ICE(VP－16、CBP、IFO)、MINE(IFO、MIT、VP－16)方案等。其中化療1～2周期者59例，3～4周期者37例，≥5周期者18例。放射治療采用直線加速器或60 CO照射，照射總量為18～60 Gy。

1.5 隨訪 采用門(mén)診和電話隨訪，隨訪截止日期為2010－08－31。總生存時(shí)間指治療開(kāi)始日期至死亡、最后隨診日期或截止到觀察日期，均以月為單位。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 15.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行生存分析。用Kaplan－Meier法計(jì)算累計(jì)生存率及中位生存期，用Logrank法比較組間生存率;多因素分析采用Cox回歸模型。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者一般資料 134例患者中男85例，女49例，男女比例為1.7∶1;年齡13～73歲，中位年齡38歲，≤60歲患者89例占66.4%;按Ann Arbor分期標(biāo)準(zhǔn)，Ⅰ期7例，Ⅱ期34例，Ⅲ期67例，Ⅳ期26例;確診時(shí)ECOG PS評(píng)分0～1分的患者92例 (占68.7%)，有31.3%的患者合并貧血，37.3%的患者伴有B癥狀，35.1%的患者合并有大腫塊，39.6%的患者LDH高于參考值水平，8.2%的患者骨髓受侵。按IPI將患者分為低危組51例、低中危組33例、中高危組23例、高危組27例。

2.2 患者生存情況 至隨訪截止日期，中位隨訪時(shí)間為28.5個(gè)月 (2～119個(gè)月)，生存57例，134例患者死亡77例，死亡原因主要為疾病進(jìn)展或復(fù)發(fā)。患者中位生存時(shí)間為37個(gè)月［95%CI(24.9，49.1)個(gè)月］，3年、5年的累計(jì)生存率分別為51%、35%。

2.3 影響預(yù)后的單因素分析 患者的年齡、PS評(píng)分、Ann Arbor分期、骨髓有無(wú)受侵、結(jié)外病變數(shù)目、IPI及LDH水平與新疆維吾爾族DLBCL患者的預(yù)后相關(guān) (P＜0.01);而性別、B癥狀、大腫塊及血紅蛋白水平與患者預(yù)后無(wú)關(guān) (P＞0.05，見(jiàn)表1及圖1～3)。

2.4 影響預(yù)后的多因素分析 將單因素分析中顯示與預(yù)后相關(guān)的因素納入Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型中進(jìn)行多因素分析。結(jié)果顯示，維吾爾族DLBCL患者Ann Arbor分期每升高1期，其死亡風(fēng)險(xiǎn)增加1.288倍;PS評(píng)分每增加1分其死亡風(fēng)險(xiǎn)增加1.970倍。LDH水平異常患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)是LDH水平正常者的2.722倍。Ann Arbor分期、PS評(píng)分、LDH水平是新疆維吾爾族DLBCL患者的獨(dú)立預(yù)后因素 (P＜0.05)，各因素OR值分別為2.288、1.970、2.722(見(jiàn)表2)。

圖1 不同Ann Arbor分期的維吾爾族DLBCL患者生存曲線比較Figure1 Survival curves of the Uygur patients with DLBCL with different stage

表1 影響維吾爾族DLBCL患者預(yù)后的單因素分析Table1 The relationship between clinical features and prognosis of Uygur patients with DLBCL

圖2 不同LDH水平維吾爾族DLBCL患者生存曲線比較Figure2 Survival curves of the Uygur patients with DLBCL with different LDH level

圖3 不同PS評(píng)分維吾爾族DLBCL患者生存曲線比較Figure3 Survival curves of the Uygur patients with DLBCL with different PS score

表2 影響維吾爾族DLBCL患者預(yù)后的多因素分析結(jié)果Table2 Multivariate prognostic analysis of the Uygur patients with DLBCL

3 討論

DLBCL的發(fā)病、臨床特征及預(yù)后存在著種族差異［2］，是新疆地區(qū)維吾爾族居民最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，有關(guān)該民族DLBCL的臨床特征及預(yù)后的相關(guān)報(bào)道較少。本研究結(jié)果顯示，維吾爾族DLBCL患者確診時(shí)的中位年齡為38歲，較國(guó)內(nèi)報(bào)道偏低［3］，其原因可能與本組病例的選擇有關(guān)，也可能與其獨(dú)特的遺傳易患性有關(guān)，因此新疆維吾爾族DLBCL患者發(fā)病的種族特征值得進(jìn)一步探討。此外，新疆維吾爾族DLBCL患者合并大腫塊、B癥狀、貧血及LDH水平升高者較多，其原因可能與本組Ⅲ/Ⅳ期患者比例(69.4%)較高有關(guān)。

DLBCL屬于侵襲性淋巴瘤，有40%～50%的DLBCL患者可獲得治愈，但仍有相當(dāng)一部分患者經(jīng)治療后復(fù)發(fā)或死亡。本研究生存分析顯示，新疆維吾爾族DLBCL患者的3年與5年累積生存率分別為51%與35%，較國(guó)內(nèi)報(bào)道DLBCL患者5年生存率顯著偏低［4］。其原因可能與本組Ⅲ/Ⅳ期患者比例較高有關(guān)。普遍認(rèn)為，臨床分期較晚的DLBCL患者預(yù)后相對(duì)較差。但是對(duì)于其他臨床特征，如:年齡、大腫塊、骨髓受侵等因素是否與DLBCL的預(yù)后相關(guān)則存在爭(zhēng)議［3，5］。本組單因素分析結(jié)果顯示，年齡、Ann Arbor分期、結(jié)外病變數(shù)目、PS評(píng)分、LDH水平、IPI及骨髓受侵與DLBCL患者預(yù)后相關(guān)。此外，有研究顯示治療方式的選擇對(duì)于DLBCL患者的預(yù)后有著不容忽視的影響［6］，尤其是利妥昔單抗聯(lián)合化療已成為CD20表達(dá)陽(yáng)性的DLBCL的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，明顯提高了DLBCL患者的預(yù)后。國(guó)內(nèi)學(xué)者通過(guò)相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析顯示，利妥昔單抗聯(lián)合CHOP方案治療NHL有一定療效［7］。新疆地區(qū)維吾爾族主要聚居在經(jīng)濟(jì)相對(duì)落后的南疆地區(qū)，本組有相當(dāng)一部分維吾爾族DLBCL患者未行積極治療，這可能是維吾爾族DLBCL患者預(yù)后相對(duì)較差的原因之一。

雖然國(guó)際非霍奇金淋巴瘤預(yù)后因素計(jì)劃確立了影響DLBCL預(yù)后的5個(gè)獨(dú)立因素，即:年齡、Ann Arbor分期、結(jié)外病變數(shù)目、PS評(píng)分及血清LDH水平。但對(duì)于特定DLBCL人群，IPI的應(yīng)用價(jià)值尚未取得一致意見(jiàn)［8］。Ke等［2］認(rèn)為，年齡、臨床分期、結(jié)外侵犯部位等因素并不是國(guó)內(nèi)DLBCL患者預(yù)后的決定因素。國(guó)內(nèi)不同民族DLBCL患者的預(yù)后判斷模型是否具有一致性尚未明確，而且IPI的應(yīng)用并非具有普遍性。本研究Cox多因素分析結(jié)果顯示，Ann Arbor分期、PS評(píng)分、LDH水平是新疆維吾爾族DLBCL患者獨(dú)立預(yù)后因素，雖然結(jié)外病變數(shù)目與維吾爾族DLBCL患者的預(yù)后相關(guān)，但并不是獨(dú)立的預(yù)后因素。本研究結(jié)果與國(guó)際NHL預(yù)后因素計(jì)劃的研究結(jié)論并不完全一致的原因可能與本研究樣本量、病例的選擇偏倚及維吾爾族DLBCL這一特定人群等因素有關(guān)。

綜上所述，新疆維吾爾族DLBCL患者預(yù)后較差，Ann Arbor分期、LDH水平及PS評(píng)分可作為判斷新疆維吾爾族DLBCL患者預(yù)后的參考因素。有關(guān)維吾爾族DLBCL患者的預(yù)后因素尚需進(jìn)一步深入研究。

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