肖 江，李 鑫，萬 鋼，郜桂菊，楊 滌，韓 寧，張 偉，王 芳，范 穎，趙紅心

肝臟脂肪變性是指以肝實質(zhì)細胞脂肪變性和脂肪貯積為特征的臨床病理綜合征［1－2］。單純性慢性丙型肝炎發(fā)展成脂肪肝由兩種因素決定:一種是肥胖、糖尿病、高脂血癥、大量飲酒等宿主代謝因素;另一種因素是丙型肝炎病毒 (HCV)。研究顯示基因3型丙型肝炎病毒 (HCV－3)也可導(dǎo)致肝細胞脂肪變性［3］。此外，高效抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療 (highly actively antiretroviral therapy，HAART)是艾滋病患者發(fā)生肝臟脂肪變性的潛在預(yù)測因素。有些報道顯示在HIV/HCV共同感染者中，HCV－3和體質(zhì)指數(shù) (MBI)的改變是脂肪肝的獨立預(yù)測因素［4］。我國有關(guān)HIV/HCV共同感染者中肝臟脂肪變性臨床特征的報道極少，故本研究通過對102例HIV/HCV共同感染者的臨床特征進行回顧性分析，初步探討HIV/HCV共同感染者中肝臟脂肪變性的發(fā)生率和獨立危險因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2008年10月—2011年5月在北京地壇醫(yī)院住院的HIV/HCV共同感染者102例，其中男66例，女36例，平均年齡 (37.2±10.5)歲。入選患者均為經(jīng)抗HIV的ELISA初篩和Western Blotting確證實驗陽性，同時抗HCV的ELISA試驗陽性，未進行干擾素抗HCV治療;艾滋病診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2006年中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會艾滋病學(xué)組制訂的《艾滋病診療指南》［5］，慢性丙型肝炎診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)中華醫(yī)學(xué)會肝病分會制定的《丙型肝炎防治指南》［6］。

1.2 方法

1.2.1 收集臨床資料 記錄所有患者的性別、年齡、BMI、感染途徑、血壓、HAART方案和治療持續(xù)時間，并通過Excel軟件建立數(shù)據(jù)庫。

1.2.2 實驗室檢查 檢測所有患者的血脂［總膽固醇 (TC)、三酰甘油 (TG)、高密度脂蛋白 (HDL)、低密度脂蛋白(LDL)］、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 (ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、總膽紅素 (T－BIL)、直接膽紅素 (D－BIL)、尿素氮 (BUN)、肌酐 (Cr)、空腹血糖和HCV－RNA定量值，計算HCV－RNA陽性率，另外檢測CD4+T淋巴細胞 (CD4細胞)計數(shù)，并通過Excel軟件建立數(shù)據(jù)。

所有患者行腹部彩超檢查，根據(jù)《非酒精性脂肪肝診療指南》［7］，判斷是否有肝臟脂肪變性、肝脾增大及膽囊結(jié)石。另外根據(jù)中國成人血脂防治指南制定聯(lián)合委員會制定的《中國成人血脂防治指南》，判斷是否存在代謝綜合征及高血脂，即滿足下列≥3項者可診斷為代謝綜合征:BMI≥25 kg/m2;TG≥1.7 mmol/L;男性HDL≤0.91 mmol/L、女性HDL≤1.04 mmol/L;血壓≥140/90 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa);空腹血糖≥6.1 mmol/L或伴有糖尿?。?］。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SAS 10.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。計量資料以 (±s)表示，采用t檢驗;計數(shù)資料采用χ2檢驗;以彩超提示的脂肪肝為因變量，性別、年齡、HIV/HCV感染途徑、HAART方案和持續(xù)時間、TC、TG、HDL、LDL、ALT、AST、T－BIL、D－BIL、BUN、Cr和空腹血糖、CD4細胞計數(shù)水平、HCV－RNA定量值和HCV－RNA陽性率為自變量，進行Logistic回歸分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 HIV/HCV共同感染者的臨床特征 102例HIV/HCV共同感染者抗HCV抗體均為陽性，其中HCV－RNA陽性73例(71.6%);67例 (65.7%)進行HAART，主要使用國內(nèi)常見的一線治療方案:齊多夫定 (AZT)/司坦夫定 (d4T) +拉米夫定 (3TC)+奈韋拉平 (NVP)/施多寧 (EFV)，其中使用齊多夫定16例 (15.7%)、司坦夫定 48例 (47.1%)、奈韋拉平20例 (19.6%)、施多寧47例 (46.1%)、拉米夫定67例 (65.7%)，另外有3例患者因齊多夫定/司坦夫定的副作用換用二線藥物替諾福韋 (TDF);35例患者未進行HAART。HAART最長時間為122個月;平均CD4細胞計數(shù)為209 個/μl。

102 例HIV/HCV共同感染者的感染途徑不同，可通過輸血、有償獻血、異性、同性、靜脈吸毒感染，其中輸血感染者所占比例最大，為54.9%。血脂檢查發(fā)現(xiàn):19例患者TG邊緣升高，22例TG升高;2例TC邊緣升高，2例升高;6例LDL邊緣升高，2例升高;75例HDL水平降低。肝功能檢查提示37例ALT水平輕度異常，14例T－BIL水平異常。高血壓者18例 (17.6%)，代謝綜合征25例 (24.5%)，見表1。腎功能 (如BUN和Cr)均正常。

102 例患者行腹部彩超檢查，21例 (20.6%)存在脂肪肝。彩超提示肝臟增大者9例 (8.8%)，脾臟增大者45例(44.1%)。

2.2 HIV/HCV共同感染者中脂肪肝的相關(guān)因素分析 將102例HIV/HCV共同感染者分為脂肪肝組 (21例)和非脂肪肝組 (81例)。使用Logistic回歸分析，首先進行單變量分析，與脂肪肝相關(guān)的變量包括:ALT(P=0.01)、TG(P=0.004)、HDL(P=0.02)和HAART持續(xù)時間 (P=0.007)。當(dāng)前CD4細胞計數(shù) (P=0.06)與脂肪肝的發(fā)生有潛在相關(guān)性，建議增加例數(shù)進一步觀察。其他變量包括年齡、性別、HIV/HCV感染途徑、BMI、T－BIL、BUN、Cr、TC、LDL、空腹血糖、HCV－RNA陽性率、HAART方案與脂肪肝的發(fā)生無相關(guān)性。

Logistic多變量分析的因素包括ALT、TG、HDL和HAART持續(xù)時間，結(jié)果顯示高TG血癥、低HDL血癥和HAART持續(xù)時間與脂肪肝的發(fā)生相關(guān) (P＜0.05，見表2)。

表1 HIV/HCV共同感染者的臨床特征Table1 Clinical characteristics of the studied HIV/HCV co－infected patients

3 討論

本研究通過對102例HIV/HCV共同感染者進行分析，發(fā)現(xiàn)其中20.6%的患者存在脂肪肝。高燕等［9］對我國單純性慢性丙型肝炎患者進行12～25年隨訪，發(fā)現(xiàn)7.4%的患者轉(zhuǎn)變?yōu)橹靖?在進行HAART的艾滋病患者中，歐美人群脂肪肝的發(fā)生率為31%，非洲人群為13.3%;Mc Govern等［10］發(fā)現(xiàn)HIV/HCV共同感染者中，美國人群脂肪肝的發(fā)生率為69%;徐慶年等［11］研究顯示，49例HIV/HCV共同感染者經(jīng)HAART后，9例發(fā)生脂肪肝 (18.3%)。與本研究結(jié)果比較，歐美國家HIV/HCV共同感染者中脂肪肝的比例明顯較高，除與不同人種遺傳背景不同有關(guān)外，歐美人群常感染HCV－3，而HCV－3可導(dǎo)致肝臟脂肪變性。Gaslightwala等［12］報道HIV/HCV共同感染者脂肪肝的發(fā)生與高TG血癥和低HDL血癥有關(guān)，與本研究結(jié)論一致。

HCV直接促進肝細胞脂肪變性的發(fā)生和發(fā)展的機制還不甚明確。目前認為可能與HCV核心蛋白有關(guān)。在表達核心蛋白的轉(zhuǎn)基因鼠模型及轉(zhuǎn)染細胞中均發(fā)現(xiàn)進展性肝脂肪變性的存在。核心蛋白可能通過以下機制發(fā)揮作用:(1)核心蛋白能改變線粒體膜的脂質(zhì)雙層結(jié)構(gòu)，從而破壞脂質(zhì)的β氧化，導(dǎo)致脂質(zhì)蓄積;(2)核心蛋白作用于微粒體的TG轉(zhuǎn)運蛋白，使其活性下降，阻礙肝臟載脂蛋白B(apoB)分泌及極低密度脂蛋白 (VLDL)裝配，致肝細胞脂肪變性。微粒體TG轉(zhuǎn)運蛋白是1種限速酶，在VLDL的組裝和分泌過程中具有重要作用，它的失活可能直接造成非分泌型TG的沉積，從而導(dǎo)致肝脂肪變性。

本研究發(fā)現(xiàn)HAART持續(xù)時間是HIV/HCV共同感染者脂肪肝發(fā)生的另外一個獨立預(yù)測因素，而HAART藥物及MBI與脂肪肝的發(fā)生無關(guān)。肝細胞脂質(zhì)沉積是脂肪肝發(fā)病機制中的“第1次打擊”，此后發(fā)生肝細胞的氧化應(yīng)激，即“第2次打擊”。肝細胞沉積脂質(zhì)是脂質(zhì)過氧化的底物，這可導(dǎo)致有害的氧自由基的形成，后者可直接損傷肝細胞;當(dāng)氧自由基產(chǎn)生增加，而抗氧化產(chǎn)物如還原性谷胱甘肽減少，可導(dǎo)致氧化應(yīng)激的發(fā)生。HIV感染者抑制了抗氧化產(chǎn)物的貯存，使得氧化應(yīng)激的風(fēng)險發(fā)生增加;當(dāng)抗氧化產(chǎn)物耗竭，氧自由基可損傷線粒體DNA，同時使脂肪發(fā)生氧化，出現(xiàn)持續(xù)的脂質(zhì)過氧化和肝細胞損傷。長期進行HAART尤其是使用核苷類反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑可破壞線粒體DNA［13］，增加肝損傷的易感性。因此，HAART持續(xù)時間是HIV/HCV共同感染者脂肪肝發(fā)生的一個獨立預(yù)測因素。

在單變量回歸分析中，ALT與脂肪肝的發(fā)生具有相關(guān)性，但多變量分析未發(fā)現(xiàn)這種相關(guān)性。Crum－Cianflone等［14］報道肝酶異常升高與艾滋病合并非酒精性脂肪肝相關(guān);但Bedogni等［15］報道ALT及AST與美國艾滋病患者合并非酒精性脂肪肝也有相關(guān)性。本研究未發(fā)現(xiàn)ALT與HIV/HCV共同感染者脂肪肝的發(fā)生具有相關(guān)性。HIV感染者本身常出現(xiàn)肝酶異常升高［16］，HAART藥物如奈韋拉平可造成ALT升高;慢性丙型肝炎也可出現(xiàn)肝損害。因此，ALT水平升高在診斷脂肪肝時不具有特異性和敏感性，通過彩超或肝臟活檢診斷脂肪肝更好。

另外，本研究并未發(fā)現(xiàn)HIV/HCV共同感染者的性別、HCV－RNA陽性比例、CD4細胞計數(shù)與脂肪肝的發(fā)生具有相關(guān)性。

綜上所述，本組HIV/HCV共同感染者中脂肪肝的發(fā)生率為20.6%;高TG血癥、低HDL血癥和HAART治療持續(xù)時間是脂肪肝發(fā)生的獨立預(yù)測因素。

表2 HIV/HCV感染者中脂肪肝發(fā)生的獨立危險因素分析Table2 Independent risk factors of hepatic steatosis in HIV/HCV co－infected patients

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