張文云 張欣 （天津百特醫(yī)療用品有限公司 天津300402）

0 引言

歷經(jīng)5年修訂、兩次公開征求意見并為業(yè)界翹首以待的《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（以下簡稱藥品GMP）于2011年3月1日起正式實施。相對于1998年修訂的藥品GMP，篇幅大量增加，充分體現(xiàn)了藥品GMP與時俱進，適應(yīng)國際的發(fā)展趨勢。在新版GMP中，適時引入了質(zhì)量風(fēng)險管理新理念，明確要求企業(yè)要建立該管理制度。

風(fēng)險管理的目的：風(fēng)險管理是為了評估、控制、溝通和審核產(chǎn)品及制造過程中存在的風(fēng)險。通常需要識別危害，包括潛在的不良影響，根據(jù)其危害的可能性和嚴(yán)重性，決定采取適當(dāng)、有效的措施來減輕或控制風(fēng)險。

風(fēng)險管理的兩個基本原理：①風(fēng)險管理過程應(yīng)基于科學(xué)知識并結(jié)合對病人及環(huán)境的保護；②風(fēng)險管理行動措施的級別及過程文件應(yīng)與風(fēng)險的級別相對應(yīng)。

1 風(fēng)險管理的階段

風(fēng)險管理是一個系統(tǒng)工程，該過程包括并貫穿整個產(chǎn)品生命周期的各個階段。

1.1 新產(chǎn)品的設(shè)計和研發(fā)

在設(shè)計和研發(fā)過程中（質(zhì)量管理要素：設(shè)計、研發(fā)和生命周期管理），應(yīng)實施風(fēng)險管理，以確保我們的產(chǎn)品設(shè)計和研發(fā)能夠符合相關(guān)法規(guī)，是安全、有效的。

風(fēng)險管理過程應(yīng)包括：風(fēng)險評估、風(fēng)險評審、記錄檔案的建立和風(fēng)險可接受標(biāo)準(zhǔn)的制定。藥品生產(chǎn)的變更管理也應(yīng)包括風(fēng)險評估和評估變更的影響。當(dāng)風(fēng)險被辨識后，風(fēng)險控制措施應(yīng)加以實施以降低和控制風(fēng)險。

定期風(fēng)險評審應(yīng)包括對風(fēng)險管理過程的輸出/結(jié)果的評審或監(jiān)督，應(yīng)考慮（適用的）新的知識、標(biāo)準(zhǔn)和與風(fēng)險相關(guān)的經(jīng)驗。如適用，風(fēng)險評估應(yīng)根據(jù)新的信息和/或數(shù)據(jù)進行更新。綜合殘留風(fēng)險必須是可接受的。可接受的風(fēng)險級別基于很多需考慮的因素且應(yīng)逐項加以識別判定，使用以往建立的風(fēng)險標(biāo)準(zhǔn)作為指導(dǎo)來判定某些類型的傷害，但風(fēng)險不能被完全消除。

1.2 生產(chǎn)工藝過程和測試控制

在整個生產(chǎn)過程中，風(fēng)險管理過程應(yīng)實施以確保超標(biāo)結(jié)果、產(chǎn)品變更、過程變更或控制變更的風(fēng)險被辨識理解，保證產(chǎn)品放行的安全性、有效性。

本階段同樣需要定期風(fēng)險評審，其要求同設(shè)計研發(fā)階段。

1.3 監(jiān)督和改進（生產(chǎn)后）

在整個生產(chǎn)完成后還應(yīng)進行質(zhì)量和風(fēng)險評審，產(chǎn)品控制的結(jié)果應(yīng)包括對存在問題或不良事件產(chǎn)品的風(fēng)險管理評估。

如需要針對產(chǎn)品或工藝進行變更，應(yīng)針對使用產(chǎn)品的病人、最終用戶、環(huán)境和/或財產(chǎn)進行全面的風(fēng)險評估，同時必須要保留所有文件記錄。

在產(chǎn)品風(fēng)險管理文件中應(yīng)明確必須包含所收集的投訴處理情況、不良事件、與產(chǎn)品相關(guān)的新技術(shù)及實際數(shù)據(jù)等相關(guān)問題和信息。

在監(jiān)督和改進階段應(yīng)定期回顧從顧客及病人處獲得的信息、數(shù)據(jù)，以確定是否對產(chǎn)品安全有影響。如有必要可重新進行風(fēng)險評估，測定風(fēng)險范圍和已被辨識的風(fēng)險影響。必要時，風(fēng)險評估應(yīng)根據(jù)新的信息和/或數(shù)據(jù)進行更新。

FMEA失敗模式分析是風(fēng)險管理的常用工具。它是在設(shè)計或流程實施前對預(yù)期潛在失敗的一種有條理的分析。失敗的各個方面被分析，確認最有效的改正措施。FMEA項目根據(jù)知識、經(jīng)驗及歷史數(shù)據(jù)，對不同的潛在失敗定義風(fēng)險值。其重點是使失敗的可能性或影響最小化。FMEA的原則不因為使用FMEA的形式而改變，改變的只是其側(cè)重點。有兩個比較常用的FMEA的實際應(yīng)用，即系統(tǒng)失敗模式分析和流程失敗模式分析。

2 風(fēng)險管理的流程

風(fēng)險評估管理應(yīng)基于科學(xué)知識以確保受益大于風(fēng)險，以保護病人和最終用戶為目的。評估標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量風(fēng)險管理過程文件應(yīng)與風(fēng)險的級別相當(dāng)且與發(fā)展的階段相適應(yīng)。一個完善的過程應(yīng)綜合考慮與特定的風(fēng)險級別相對應(yīng)的所有因素。

2.1 啟動

啟動質(zhì)量風(fēng)險管理應(yīng)包括以下內(nèi)容：此次風(fēng)險管理的項目負責(zé)人、評估小組成員、產(chǎn)品描述及范圍、背景信息和/或數(shù)據(jù)、可接受風(fēng)險標(biāo)準(zhǔn)等信息。

2.2 風(fēng)險評估

一般來說風(fēng)險評估包括危險和危害的辨識和分析，以及相應(yīng)的風(fēng)險評估。在風(fēng)險評估過程中，通常要回答以下3個基本問題：可能發(fā)生的錯誤是什么？發(fā)生錯誤的可能性是什么？結(jié)果是什么（嚴(yán)重性級別）？

同時，以下因素應(yīng)作為質(zhì)量風(fēng)險管理的一部分予以評估：藥物產(chǎn)品；產(chǎn)品的使用和誤用；生產(chǎn)過程；類似產(chǎn)品類型的信息；產(chǎn)品實際或潛在的收益。

2.3 風(fēng)險辨識（潛在失敗模式）

風(fēng)險辨識是對識別與風(fēng)險相關(guān)的危險或潛在危害信息的系統(tǒng)應(yīng)用。該信息可包括歷史數(shù)據(jù)、理論分析、技術(shù)風(fēng)險、技術(shù)專家建議和相關(guān)方（包括客戶或其代理人）的關(guān)注點。風(fēng)險辨識解答了“可能發(fā)生的錯誤是什么？”的問題，包括辨識可能的結(jié)果。它為進一步質(zhì)量風(fēng)險的評估打下基礎(chǔ)。

風(fēng)險辨識可通過FMEA潛在失敗模式對明確的功能、組分或操作相關(guān)的缺陷、條件及特性進行辨識，它還包括病人使用過程中可能會出現(xiàn)在臨床應(yīng)用、病人的癥狀及生產(chǎn)后續(xù)操作過程中的所有潛在的風(fēng)險。

2.4 風(fēng)險分析

風(fēng)險分析是對已辨識的危險的計算。它是結(jié)合危害嚴(yán)重性、發(fā)生頻率和可發(fā)現(xiàn)性進行定性或定量的過程。建議使用過程流程圖、功能圖及魚骨圖進行根源分析。對于每種失敗模式，列出所有可能導(dǎo)致這種失敗的機制及原因。對于風(fēng)險應(yīng)進行分級管理（見表1～表3）：

表1 按風(fēng)險嚴(yán)重性分類

表2 按風(fēng)險發(fā)生頻率分類

2.5 風(fēng)險控制

風(fēng)險控制的目的是為降低風(fēng)險至可接受水平。用于風(fēng)險控制的行動措施應(yīng)與風(fēng)險的重要性成正比?？紤]風(fēng)險控制的問題應(yīng)包括：風(fēng)險是否在可接受水平之上？何種行動措施可以降低或消除風(fēng)險？所采取的行動措施是否在收益、風(fēng)險和資源間做到適當(dāng)平衡？作為已辨識風(fēng)險控制的結(jié)果是否會帶來新的風(fēng)險介入？

表3 按可發(fā)現(xiàn)性分類

2.6 風(fēng)險降低

風(fēng)險降低是指當(dāng)風(fēng)險超過規(guī)定（可接受）標(biāo)準(zhǔn)時減輕或避免風(fēng)險所采取的行動。風(fēng)險降低可包括降低危害嚴(yán)重性和可能性的措施，或提高可發(fā)現(xiàn)性。如需要，這些措施應(yīng)列入合適的計劃中（如臨床、非臨床、全球法規(guī)和/或藥物發(fā)展計劃）。

風(fēng)險降低測量的實施可能引入新的風(fēng)險或增加其他已存在風(fēng)險的重要性。因而，需要再次進行風(fēng)險評估以辨識和評價實施風(fēng)險降低過程中其他任何可能的風(fēng)險變化。

在這些行動措施完成后，對于目標(biāo)失敗模式的嚴(yán)重性、發(fā)生率和可發(fā)現(xiàn)性重新評估，或適當(dāng)采取進一步的糾正行動。

推薦降低風(fēng)險措施包括：①降低嚴(yán)重性，改變設(shè)計或應(yīng)用/使用；②減少發(fā)生率，改變過程及/或產(chǎn)品設(shè)計；③提高可發(fā)現(xiàn)性，提高監(jiān)控只作為臨時監(jiān)督，重點應(yīng)放在預(yù)防方面。

2.7 風(fēng)險接受

風(fēng)險接受是評估殘余風(fēng)險的行動。風(fēng)險的可接受水平是依據(jù)許多考慮因素和具體案例情況來決定的，可使用先前確定的可接受風(fēng)險水平作為指導(dǎo)。它適用于那些無法被完全消除的危害風(fēng)險。

2.8 風(fēng)險溝通

風(fēng)險評估和風(fēng)險控制（如降低和接受已辨識風(fēng)險的決定）應(yīng)在風(fēng)險評估報告中體現(xiàn)。質(zhì)量風(fēng)險管理報告應(yīng)定期更新，及時反應(yīng)質(zhì)量風(fēng)險管理的行動措施和所處狀態(tài)。要求所有信息傳遞至風(fēng)險評估小組的成員。

2.9 風(fēng)險評審

質(zhì)量風(fēng)險管理過程的輸出和結(jié)果應(yīng)經(jīng)評審和批準(zhǔn)。風(fēng)險評估報告應(yīng)由負責(zé)人和FMEA小組成員批準(zhǔn)。

3 結(jié)束語

總之，質(zhì)量風(fēng)險管理是由一個跨部門團隊協(xié)作實施的過程，它要求用科學(xué)知識和經(jīng)驗評估產(chǎn)品風(fēng)險，由團隊制定需要進一步降低風(fēng)險的措施，是幫助團隊進一步了解產(chǎn)品和過程的有效工具。同時它也順應(yīng)了行業(yè)發(fā)展的需求，對于提高藥品生產(chǎn)管理水平、保障藥品質(zhì)量和安全性、強化藥品監(jiān)管無疑都具有廣泛而深遠的影響?！?/p>