莊 民,張為民,劉小青

(江蘇省連云港市第一人民醫(yī)院腫瘤科,江蘇連云港,222003)

晚期復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移性胃癌患者體質(zhì)一般較差,腫瘤全身負(fù)荷大,預(yù)計(jì)生存期較短,治療以全身化療為主,但患者大多接受過(guò)一線化療,由于腫瘤耐藥療效較差。目前胃癌常用化療藥物主要包括氟尿嘧啶類(lèi)及其衍生物、鉑類(lèi)、紫杉類(lèi)、喜樹(shù)堿、阿霉素類(lèi)等。替吉奧(S-1)為氟尿嘧啶前藥替加氟及2種生物調(diào)節(jié)劑吉美嘧啶、奧替拉西鉀按摩爾比例混合組成,是日本Taiho公司最先研制成功的一種口服抗癌新藥,1999年被日本批準(zhǔn)用于晚期胃癌的一線治療。本科于2010年1月～2011年5月嘗試使用國(guó)產(chǎn)替吉奧即維康達(dá)單藥或聯(lián)合紫杉醇治療復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移性胃癌16例,近期療效較好,現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2010年1月～2011年5月本院收治的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移性胃癌患者16例,男9例,女7例,年齡44～82歲,中位年齡64歲,16例患者中10例經(jīng)手術(shù)根治后,至少1個(gè)方案行術(shù)后輔助化療失敗后腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移,另6例胃癌患者診斷時(shí)已發(fā)現(xiàn)為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,4例肝轉(zhuǎn)移,2例左鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。所有患者均經(jīng)病理診斷,未手術(shù)治療患者經(jīng)胃鏡組織活檢或淋巴結(jié)穿刺活檢證實(shí)。所有患者均行不同周期化療,2周期內(nèi)如出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展(PD)者即停止化療或換用其他方案,部分緩解(PR)或穩(wěn)定(SD)患者化療至腫瘤進(jìn)展,均經(jīng)影像學(xué)評(píng)估有可測(cè)量病灶。

1.2 治療方法

1.2.1 化療方案選擇:根據(jù)患者既往治療用藥情況選擇化療方案,既往用過(guò)氟尿嘧啶或其衍生物如希羅達(dá)者(4例)本次化療仍可使用替吉奧即維康達(dá)(山東新時(shí)代制藥公司);既往使用多西他賽或者鉑類(lèi)藥物者(12例)本次化療使用替吉奧聯(lián)合紫杉醇。

1.2.2 化療方案:聯(lián)合化療選用紫杉醇135 mg/m2d1,靜脈注射。替吉奧按體表面積決定用藥劑量,體表面積<1.25 m2,替吉奧40 mg,2次/d;體表面積1.25～1.5 m2,替吉奧50 mg,2次/d;體表面積>1.5 m2,替吉奧60 mg,2次/d。聯(lián)合化療患者連服1～14 d,休息1周,每33周為1療程。年齡>65歲患者,替吉奧劑量每天總量減少20 mg。根據(jù)血常規(guī)、肝腎功能、毒副反應(yīng)等情況隨時(shí)調(diào)整劑量,并積極對(duì)癥處理。。

1.3 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

療效評(píng)估參照WHO實(shí)體瘤評(píng)估統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行判定:所有病灶完全消失,至少維持4周,提示病情完全緩解(CR);雙徑可測(cè)量病灶,各病灶最大徑乘積之和縮小50%以上,單徑可測(cè)量病灶,最大徑之和減少50%,最少維持4周,提示病情部分緩解(PR);雙徑可測(cè)量病灶各病灶最大徑乘積之和縮小不足50%或增大不超過(guò)25%,單徑可測(cè)病灶最大徑之和減少不足50%或增大不超過(guò)25%,至少維持4周,提示病情穩(wěn)定(SD);1個(gè)或多個(gè)病灶增大超過(guò)25%或出現(xiàn)新病灶,提示病情進(jìn)展。近期不良反應(yīng)按WHO統(tǒng)一判定標(biāo)準(zhǔn)分為0～4度。所有患者于2周期化療前后行影像學(xué)對(duì)比評(píng)價(jià)。

2 結(jié) 果

2.1 療效

以化療前后影像學(xué)資料為判定標(biāo)準(zhǔn)。16例胃癌患者中4例(25.00%)達(dá)PR,7例(43.75%)病灶穩(wěn)定,5例(31.25%)腫瘤進(jìn)展。所有患者中無(wú)1例CR?？傆行蕿?5.0%,臨床獲益率68.75%?；颊呱钯|(zhì)量顯著改善,癥狀改善。通過(guò)隨訪知3例PR患者生存時(shí)間已超過(guò)半年。

2.2 不良反應(yīng)

近期不良反應(yīng)包括急性和亞急性不良反應(yīng),由表1可見(jiàn),患者治療后毒副反應(yīng)較輕,大部分毒性反應(yīng)為0～2度。3度不良反應(yīng)僅占全部毒副作用的7.14%,4度毒副作用極微。見(jiàn)表1。

表1 毒副反應(yīng)發(fā)生情況(例)

3 討 論

替吉奧(S-1)由替加氟、吉莫斯特、奧替拉西鉀按摩爾比1:0.4:1混合組成。替加氟為5氟尿嘧啶(5-Fu)的前藥,可以在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為5-氟尿嘧啶,吉莫斯特可以抑制二氫嘧啶脫氫酶(DPD酶)的活性,從而減少體內(nèi)5-Fu的降解,提高5-Fu的血藥濃度。奧替拉西鉀口服后分布于胃腸道,通過(guò)抑制乳清酸磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶的活性,阻止5-Fu的磷酸化而減少5氟尿嘧啶的胃腸道毒性[1]。由于替吉奧把前藥和酶抑制劑結(jié)合在一起,因此替吉奧在臨床應(yīng)用中顯示出較高的抗癌活性且胃腸道毒性降低。前不久日本2項(xiàng)替吉奧單藥一線治療進(jìn)展期胃癌的Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示替吉奧單藥總有效率分別為44%和49%,中位生存時(shí)間為207 d,1年和2年的總生存率分別為36%和14%,化療毒副反應(yīng)較輕[2-3]。2008年日本一項(xiàng)替吉奧一線治療晚期胃癌的Ⅲ期臨床試驗(yàn)(SPIRITS trial)得出替吉奧聯(lián)合順鉑優(yōu)于替吉奧單藥,而且替吉奧聯(lián)合順鉑的中位生存期為13個(gè)月[4],2007年有人通過(guò)JCOG9912試驗(yàn)得出替吉奧療效高于氟尿嘧啶持續(xù)靜滴?；谏鲜龆鄠€(gè)臨床試驗(yàn)的結(jié)果,日本國(guó)內(nèi)已將替吉奧聯(lián)合順鉑作為晚期胃癌一線治療的標(biāo)準(zhǔn)方案。在多國(guó)中心Ⅲ期臨床試驗(yàn)(FLAGS trial)治療晚期胃癌或胃食管癌中,比較2種方案(替吉奧聯(lián)合順鉑靜脈滴注與氟尿嘧啶聯(lián)合順鉑靜脈滴)治療效果時(shí)發(fā)現(xiàn),雖然替吉奧聯(lián)合順鉑治療總生存率未優(yōu)于氟尿嘧啶靜滴聯(lián)合順鉑治療,但替吉奧聯(lián)合順鉑提高了化療安全性[5]。

鑒于替吉奧聯(lián)合順鉑方案治療晚期胃癌的成功,替吉奧和非鉑類(lèi)藥物聯(lián)合如紫杉類(lèi)、伊立替康等治療晚期胃癌的臨床研究也倍受關(guān)注。有個(gè)案報(bào)告晚期胃癌患者出現(xiàn)腹膜種植、肝臟多發(fā)轉(zhuǎn)移者,經(jīng)替吉奧聯(lián)合紫杉醇化療后接受手術(shù)治療外加術(shù)后輔助治療,其生存率得以延長(zhǎng)[6-7]。另有個(gè)案報(bào)告替吉奧聯(lián)合順鉑一線治療失敗后,使用紫杉醇周劑量治療取得成功[8]。一項(xiàng)紫杉醇聯(lián)合替吉奧治療晚期胃癌伴腹膜轉(zhuǎn)移的先期研究報(bào)告有效率44%,腹膜轉(zhuǎn)移灶消失率38%,總生存時(shí)間555 d。入組16例患者中9人成功獲得手術(shù)切除[9]。2010年日本一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究報(bào)告顯示,周劑量紫杉醇聯(lián)合替吉奧治療晚期胃癌總有效率達(dá)46.3%,隨訪3年,中位PFS為6個(gè)月,中位生存時(shí)間為14.3個(gè)月[10]。最近韓國(guó)紫杉醇、替吉奧、順鉑三藥聯(lián)合方案治療晚期胃癌Ⅱ期臨床試驗(yàn)報(bào)告總有效率59.1%,中位PFS為9.4個(gè)月,總生存時(shí)間11.2個(gè)月[11]。綜合上述文獻(xiàn),替吉奧聯(lián)合紫杉醇治療晚期胃癌已顯示出一定的優(yōu)勢(shì)。

本研究于以國(guó)產(chǎn)替吉奧(維康達(dá))聯(lián)合紫杉醇二線治療復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移性胃癌16例,有效率雖然只有25%,但是初步結(jié)果顯示患者臨床獲益率較高,達(dá)68.75%,生活質(zhì)量改善明顯,毒副反應(yīng)較輕,且可耐受。因此,本研究認(rèn)為替吉奧聯(lián)合紫杉醇作為復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移性胃癌的二線化療有一定的優(yōu)勢(shì)。雖然本研究使用替吉奧(維康達(dá))時(shí)間較短,病例數(shù)相對(duì)較少,但是結(jié)合文獻(xiàn),本研究認(rèn)為替吉奧聯(lián)合紫杉醇二線治療復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移性胃癌值得進(jìn)一步研究。

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