徐 昕,戴秋新,徐茂忠

(江蘇省江陰市人民醫(yī)院血液科,江蘇江陰,214400)

淋巴瘤是一組起源于淋巴結(jié)或其他淋巴組織的惡性腫瘤,可分為霍奇金淋巴瘤(HL)和非霍奇金淋巴瘤(NHL)2大類,組織學(xué)可見淋巴細胞和(或)組織細胞的腫瘤性增生,臨床以無痛性淋巴結(jié)腫大最為典型,肝脾常腫大,晚期有惡病質(zhì)、發(fā)熱及貧血。淋巴瘤的細胞形態(tài)極其復(fù)雜[1-2],2008年WHO淋巴瘤新分類中,有80個亞型。由于病變部位和范圍不盡相同,臨床表現(xiàn)很不一致,原發(fā)部位可在淋巴結(jié),也可在結(jié)外的淋巴組織,例如扁桃體、鼻咽部、胃腸道、脾、骨骼或皮膚等[3]。多數(shù)惡性淋巴瘤在治療后2年內(nèi)復(fù)發(fā),并容易出現(xiàn)耐藥,較難治療[4]。因此,關(guān)于難治性惡性淋巴瘤的治療藥物探索和挖掘一直為基礎(chǔ)研究和臨床研究的熱點。亞砷酸(三氧化二砷,As2O3)作為新型抗腫瘤藥物之一,近年來廣泛用于白血病,晚期肝癌的治療。本研究旨在探討As2O3聯(lián)合化療在難治性惡性淋巴瘤治療中的臨床療效及安全性,為惡性淋巴瘤的治療提供客觀實驗依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2009年5月～2010年4月期間本院收治的難治性惡性淋巴瘤患者12例,其中男8例,女4例,年齡20～75歲,中位年齡52歲。所有患者診斷均符合《血液病診斷及療效標準》第3版中的難治性惡性淋巴瘤的診斷標準。

12例患者的病理分型為:非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)10例,其中包括B細胞6例(彌漫大B細胞性3例,套細胞性2例,淋巴漿細胞性1例),T細胞4例(T淋巴母細胞性2例,外周T細胞性1例,成人T細胞性1例);混合細胞型霍奇金淋巴瘤(HL)2例,其中包括結(jié)節(jié)性淋巴細胞為主型1例,結(jié)節(jié)硬化型1例。參照Ann Arbor分期標準進行分期:Ⅱ期2例,Ⅲ期7例,Ⅳ期3例。

1.2 治療方法

As2O310 mg/d,加入50 g/L葡萄糖注射液500 mL中,靜脈滴注,1次/d,d1～d20。之后進行化療:10例NHL患者選用DHAP(順鉑、阿糖胞苷、地塞米松)方案進行化療,2例HL患者進行ABVD(多柔比星,博來霉素,長春新堿,達卡巴肼)方案進行化療?；熃Y(jié)束后休息14 d進入下一周期的治療,所有患者至少治療2個周期。

1.3 療效及不良反應(yīng)評價

治療前后對患者進行體檢,查胸部X片,B超,CT或MRI,并統(tǒng)計24 h尿量,檢測肝腎功能,血沉等指標。療效評價按照WHO實體瘤療效評價標準,分為完全緩解(CR),部分緩解(PR),穩(wěn)定(SD)和進展(PD),CR+PR為有效。治療過程中每周期化療前詳細記錄并分析化療過程中出現(xiàn)的臨床不良反應(yīng)。按照WHO(1981年)抗癌藥物急性亞急性不良反應(yīng)表現(xiàn)及分級標準,將不良反應(yīng)分為0～Ⅳ級。

2 結(jié) 果

2.1 臨床療效

12例患者均治療2個周期以上,最多治療5個周期,平均3.1個周期。12例患者中,獲CR 1例,PR 7例,SD 2例,PD 2例,有效率為66.7%(8/12)。見表1。

表1 三氧化二砷治療難治性惡性淋巴瘤12例療效分析(例)

2.2 三氧化二砷治療難治性惡性淋巴瘤毒性反應(yīng)

12例患者中常見的毒性反應(yīng)包括骨髓抑制,其中白細胞減少、中性粒細胞減少、血小板減少的發(fā)生率分別為33.3%(4/12)、41.7%(5/12)、16.7%(2/12),經(jīng)及時使用G-CSF等治療后恢復(fù)正常。肝腎功能損傷發(fā)生率為41.7%(5/12),經(jīng)對癥治療均恢復(fù)正常。非血液系統(tǒng)不良反應(yīng)主要為腹脹及食欲下降,經(jīng)對癥處理后癥狀緩解。見表2。

表2 三氧化二砷治療難治性惡性淋巴瘤毒性反應(yīng)[例(%)]

3 討 論

淋巴瘤為異質(zhì)性疾病,臨床亞型不同,細胞遺傳學(xué)、分子生物學(xué)、臨床表現(xiàn)及治療效果、治療后疾病的轉(zhuǎn)歸等方面均有較大差異,因此,淋巴瘤的治療也存在復(fù)雜性和多樣性。惡性淋巴瘤是淋巴結(jié)和淋巴結(jié)外部位淋巴組織的免疫細胞腫瘤,來源于淋巴細胞或組織細胞的惡變。在我國惡性淋巴瘤雖相對少見,但近年來新發(fā)病例逐年上升,每年至少超過25000例,略高于各類白血病的總和。在美國每年至少發(fā)現(xiàn)新病例3萬以上。我國惡性淋巴瘤的死亡率為1.5/10萬,占所有惡性腫瘤死亡位數(shù)的第11～13位,與白血病相仿[5]。

霍奇金淋巴瘤多見于青年,兒童少見,首見癥狀常是無痛性的頸部或鎖骨上的淋巴結(jié)腫大(占60%～80%),左側(cè)多于右側(cè),其次為腋下淋巴結(jié)腫大,腫大的淋巴結(jié)可以活動,也可互相粘連,融合成塊,觸診有軟骨樣感覺,如果淋巴結(jié)壓迫神經(jīng),可引起疼痛,少數(shù)患者僅有深部而無淺表淋巴結(jié)腫大[6]。非霍奇金淋巴瘤可見于各種年齡組,但隨年齡增長而發(fā)病增多。男性較女性為多。大多也以無痛性頸和鎖骨上淋巴結(jié)腫大為首見表現(xiàn),但較HL為少。分化不良性淋巴細胞易侵犯縱隔。腫大的淋巴結(jié)也可引起相應(yīng)壓迫癥狀。發(fā)熱、消瘦、盜汗等全身癥狀僅見于24%患者。大多為晚期或病變較彌散者。全身瘙癢很少見。除淋巴細胞分化良好型外,NHL一般發(fā)展迅速,易發(fā)生遠處擴散[7]。

砷是一種氮族金屬元素,具有廣泛的抗瘤譜,目前研究較多的為三氧化二砷,據(jù)文獻報道[8],人類使用三氧化二砷治療疾病已有2000多年的歷史。除了用于實體瘤的治療,三氧化二砷還在臨床上被廣泛用于血液系統(tǒng)疾病的治療,并取得了較好的抗癌效果。關(guān)于三氧化二砷的抗腫瘤機制有多種,有研究報道[9],三氧化二砷可以通過與蛋白質(zhì)巰基結(jié)合后,使酶失去活性,影響細胞正常代謝過程,導(dǎo)致細胞死亡,進而誘導(dǎo)腫瘤細胞的凋亡。三氧化二砷還可以通過增強細胞周期依賴激酶抑制劑P21與細胞周期依賴激酶cdc-2的結(jié)合,令細胞周期受阻,進而達到抑制腫瘤細胞增殖分化的作用。還有研究表明,三氧化二砷可以在一定程度內(nèi)誘導(dǎo)腫瘤細胞分化,抑制端粒酶的活性,抑制腫瘤新生血管的生成,直接損傷DNA。

目前臨床上的難治性惡性淋巴瘤患者大多已接受過數(shù)個療程的化療,療效并不理想。因此探索一種治療效果好,不良反應(yīng)率低,成本低的治療藥物及方法十分必要。本研究結(jié)果顯示,將三氧化二砷聯(lián)合化療治療難治性惡性淋巴瘤的總有效率為66.7%,不良反應(yīng)包括骨髓抑制,其中白細胞減少、中性粒細胞減少、血小板減少、肝腎功能損傷、胃腸道反應(yīng)等化療常見的不良反應(yīng)。由于客觀條件等原因,本研究入組病例較少,且未設(shè)單純放療的對照組,因此僅能說明應(yīng)用三氧化二砷治療難治性惡性淋巴瘤臨床療效良好,不良反應(yīng)經(jīng)過對癥治療后能得到有效控制,還不能證明其在治療方面是否由于單純化療的治療方法。在今后的研究中,我們將適當增加治療例數(shù),為患者進行病例分型,并設(shè)對照組,進一步探索三氧化二砷在難治性惡性淋巴瘤治療中的臨床療效。

[1] 林 雯,李蔚冰,林英城,等.彌漫大B細胞淋巴瘤挽救化療的療效及預(yù)后分析[J].實用臨床醫(yī)藥雜志,2010,14(13):83.

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