劉光俊,潘志敏,王 軍,曹靈芝,王 興

(江蘇省蘇北人民醫(yī)院新區(qū)分院傳染科,江蘇揚州,225006)

乙型肝炎病毒(HBV)的持續(xù)存在是慢性乙型肝炎(CHB)反復發(fā)作的根本原因,有效的抗病毒治療是根治CHB的關鍵。IFN-α是最早用于治療CHB的抗病毒治療的藥物,能清除患者體內乙肝病毒、阻止病情進一步發(fā)展,降低重型肝炎、肝硬化和原發(fā)性肝癌發(fā)生率,提高患者生存率,目前已被廣泛應用于臨床。為探討IFNα-2b治療CHB臨床經(jīng)驗,作者對本院83例CHB患者使用IFNα-2b治療效果進行回顧性分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料

所有病例均為本院傳染科收治的CHB患者,診斷符合2005年中華醫(yī)學會肝病學分會,中華醫(yī)學會感染病學分會制訂的慢性乙型肝炎防治指南的診斷分型標準[1]。排除:血清抗、HAV、抗HCV 、抗HDV、抗HEV陽性;合并肝硬化、肝細胞癌、重度脂肪肝、伴有其他嚴重疾病(如惡性腫瘤,嚴重的肺疾病,不穩(wěn)定型糖尿病)、自身免疫性疾病及精神病家族史等。

1.2 分組

CHB患者123例,男性74例,女性 49例,年齡18～65歲,平均(37.9±9.94)歲。所有患者隨機分為干擾素治療組和保肝治療組,其中治療組83例,男性50例,女性33例,男:女約為1.5:1,平均年齡(38.4±7.85)歲;保肝組 40例,男性24例,女性16例,男:女為1.5:1,平均年齡(37.8±9.47)歲。

1.3 治療方法

治療組給予IFNα-2b 500萬u肌注1次/d,1個月后改隔天1次,總療程12個月;保肝組僅常規(guī)使用降酶、保肝及其他對癥處理等治療,不使用任何抗病毒及免疫調節(jié)劑。

1.4 檢測方法

肝功能檢測使用日立7076全自動生物化學分析儀檢測,檢測試劑由北京利德曼公司提供;HBV血清標志物用 ELISA法檢測,美國BiotekX800酶標儀讀數(shù),試劑由北京萬泰生物藥業(yè)股份有限公司公司提供;血清HBV-DNA定量采用Bioer Line-gene質子熒光PCR擴增儀測定,試劑由深圳匹基公司提供。

1.5 觀察項目

2組在治療前、治療完成后、12個月隨訪各查1次肝功能、HBV血清標志物及HBV-DNA定量檢測,比較治療前后ALT水平和HBV-DNA拷貝數(shù)對干擾素療效的影響,觀察不良反應。

1.6 效果判斷

完全應答:按血清HBVDNA陰性、HBeAg轉陰且ALT正常;無應答:指上述3項中無任何1項達標;部分應答:介于完全應答、無應答之間。

2 結 果

治療后2組應答情況比較見表1。

表1 2組應答情況比較

治療后2組ALT復常率、HBV-DNA轉陰率、HBeAg轉陰率比較見表2。

表2 治療后2組ALT復常率、HBV-DNA轉陰率、HBeAg轉陰率比較

治療組中,完全應答、部分應答、無應答患者年齡均數(shù)有極顯著性差異(P<0.01);兩兩間比較:完全應答與部分應答、部分應答與無應答、完全應答與與無應答患者年齡均數(shù)有顯著性差異(P<0.05)。

治療組HBV-DNA拷貝數(shù)與應答情況的關系見表3。

表3 治療組HBV-DNA拷貝數(shù)與應答情況的關系

治療組HBV-DNA拷貝數(shù)與療效的關系見表4。

表4 治療組HBV-DNA拷貝數(shù)與HBV-DAN陰轉率的關系

治療組ALT水平與療效的關系見表5。

表5 治療組ALT水平與HBV-DNA陰轉率、HBeAg陰轉率的關系

12個月隨訪ALT復常率、HBV-DNA轉陰率、HBeAg轉陰率見表6。

表6 12個月隨訪ALT復常率、HBV-DNA轉陰率、HBeAg轉陰率

12個月隨訪應答情況見表7。

表7 12個月隨訪應答情況

不良反應:主要為發(fā)熱等流感樣癥狀,表現(xiàn)為乏力、頭昏痛、肌肉關節(jié)酸痛等,部分患者有胃腸道癥狀、脫發(fā)、皮疹等癥狀,均未作特殊處理很快恢復正常;極少數(shù)患者出現(xiàn)一過性白細胞、血小板減少等,經(jīng)對癥處理、調整劑量很快恢復正常,治療組無1例因為不良反應嚴重而停止治療。

3 討 論

慢性乙肝的主要治療目標是清除或抑制HBV,從而減少其致病性和傳染性,近期目標是減輕炎癥活動,防治肝功能失代償;遠期目標是阻斷肝硬化和(或)肝細胞癌,最終延長生存期和提高生存質量。

IFNα-2b具有增強清除病毒的免疫功能和直接抑制病毒的二重作用。IFNα-2b抑制HBV復制的主要作用靶點是HBV-DNA,可通過其受體誘導病毒感染的靶細胞激活胞內抗病毒蛋白基因,轉錄出相應的mRNA,并產(chǎn)生2'5'寡腺甘酸合成酶(2'5'OAS)、蛋白激酶及磷酸二酯酶,阻斷了mRNA翻譯的啟動,使病毒蛋白合成減少,病毒生長受抑制[2-3]。本組抗病毒治療結束時,治療組完全應答率明顯高于保肝組,而無應答率明顯低于保肝組,并且治療組ALT復常率、HBVDNA轉陰率和HBeAg轉陰率均明顯高于對照組,差異有顯著性,顯示了HBV指標轉移與IFNα-2b治療有明確的關系,肯定了 IFNα-2b對HBV復制有明顯的抑制作用,同時還可以抑制病毒蛋白的表達,減輕肝組織炎癥。

研究表明,處于免疫清除期的CHB患者適合抗病毒治療。免疫清除期患者ALT水平隨著免疫反應狀態(tài)的不同而呈現(xiàn)“升高、降低、復?！钡膭討B(tài)變化,是CHB患者免疫反應比較直觀的指標,ALT水平較高的患者免疫反應較強,ALT水平較低的患者免疫反應較弱,ALT正常的患者免疫反應更弱。作者也發(fā)現(xiàn),治療前較高水平ALT的患者,其HBeAg陰轉率、HBV-DNA陰轉率均明顯高于較低水平ALT的患者。免疫清除期HBV-DNA處于低復制期,HBV-DNA拷貝數(shù)越低,患者對HBV有較好的免疫應答,因此HBVDNA拷貝數(shù)越低的患者其完全應答率越高,并且HBV-DNA轉陰率也越高。提示使用IFNα-2b治療CHB要注意選擇適當?shù)臅r機,以最小的成本獲得更為有效的治療效果,為患者提供更為合理的治療方案。作者觀察到干擾素的療效與患者的性別、年齡也有關系。在治療組中,男性完全應答率明顯低于女性;完全應答、部分應答、無應答患者的年齡均數(shù)有顯著性差異,顯示年齡越輕治療效果越好;說明女性、年輕患者、治療前較高水平ALT和較低水平的HBV-DNA拷貝數(shù)的患者對IFNα-2 b有更好的治療反應,與國內其他文獻報道一致[4-5]。

研究表明,IFNα-2 b雖可抑制病毒的復制,但不能清除體內的cccDNA或整合入宿主基因內的病毒基因,當免疫作用消除后,病毒復制又被激發(fā),使用短療程干擾素治療慢性乙肝療效欠理想[6]。適當延長療程可提高應答率,對已發(fā)生治療應答的患者,適當延長鞏固治療有助于提高持續(xù)應答率,減少復發(fā)的機會;對部分應答的患者,延長療程可有助于提高HBVM血清學轉換率[7]。我國中華醫(yī)學會肝病學分會和中華醫(yī)學會傳染病學分會于2005年聯(lián)合制定的慢性乙型肝炎防治指南[1]均推薦干擾素療程應為12個月。本組采用1年療程,治療結束跟蹤隨訪12個月,治療組的完全應答率、部分應答率、HBV-DNA、HBeAg轉陰轉陰率無明顯下降。表明延長療程可以有助于提高應答率、減少復發(fā)機會。

[1] 中華醫(yī)學會肝病學分會,中華醫(yī)學會感染病學分會.慢性乙型肝炎防治指南[J].中華傳染病雜志,2005,23:421.

[2] Guidotti L G,Morris A,Mendez H,et al.Interferon-regulated pathways that control hepatitis B virus replication in transgenic mice[J].J Virol,2002,76(6):2617.

[3] Wieland S F,Vega R G,Muller R,et al.Serching for interferon-induced genes that inhibit hepatitis B virus replication in transgenic mouse hepatocytes[J].J Virol,2003,77(2):1227.

[4] 何 清,陳守春,王 松,等.干擾素治療慢性乙型肝炎臨床反應及療效預測指標的研究[J].中華肝臟病雜志,2003,11:215.

[5] 付萬智.干擾素治療慢性乙型病毒性肝炎療效觀察[J].寄生蟲病與感染性疾病,2007,5(1):9.

[6] 王 兮,桂希恩,杜邦柱,等.α干擾素治療慢性乙肝遠期療效的臨床研究[J].武漢大學學報(醫(yī)學版),2002,23(4):354.

[7] 萬謨彬,翁心華.干擾素治療慢性乙型肝炎專家建議[J].中華傳染病雜志,2010,28(4):193.