盡管目前的政策還不明朗，而且有可能會在生產(chǎn)中投入大量資金，不過藥物生產(chǎn)商們還是希望盡快把包括單克隆抗體在內的各種生物仿制藥推向臨床。對于歐美仿制藥生產(chǎn)商來說，抗體生物仿制藥意味著幾十億美元的市場機遇。然而，對于原研藥企來講，如果他們的重磅炸彈級單克隆抗體藥物失去專利保護，仿制藥將會在市場上與之同臺競爭，從而導致其收入下降。

在美國準備制定相應政策之時，歐洲某些地區(qū)已經(jīng)為抗體和其他多種生物制品批準制定了相應的指導方針并予以實施。目前，歐洲已經(jīng)批準了10多種生物仿制藥，包括諾華山德士生產(chǎn)輝瑞研發(fā)的生長激素Genotropin（somatropin）仿制藥Omnitrope以及安進的重組粒細胞集落刺激因子Neupogen（ fi lgrastim）的仿制藥Zarzio。

目前還沒有哪一種生物仿制藥的約束政策可以適用于抗體仿制藥的生產(chǎn)，而且抗體仿制藥生產(chǎn)商已經(jīng)具有進行快速仿制的能力。單克隆抗體藥物Rituxan生產(chǎn)者羅氏/基因泰克在其網(wǎng)站上稱，由于生物制品的復雜性和不同生產(chǎn)過程導致的差異，每一種生物仿制藥都應保證其足夠的安全性和療效，以及嚴格控制臨床研究。

MedImmune公司認為：“生物仿制藥一旦獲得批準，F(xiàn)DA的風險管理計劃應該保證產(chǎn)品上市后安全性和免疫原性受到嚴格監(jiān)控。如果生物仿制藥的臨床資料少于原研公司，F(xiàn)DA應該確保這些生物仿制藥上市后的更長時期內與原研產(chǎn)品類似。”

生產(chǎn)障礙

由于利潤可觀，包括抗體藥在內的生物仿制藥將會是許多制藥公司角逐的新市場。2010年，強生的抗腫瘤壞死因子（TNF）-&alPHa;單克隆抗體Remicade銷量達到74億美元，羅氏的Rituxan和抗Her-2受體單克隆抗體赫賽?。℉erceptin）銷售額分別達到65億美元和51億美元。Remicade在美國和歐洲分別于2018年和2014年專利期滿，而赫賽汀和Rituxan在歐洲分別于2014年和2015年專利期滿，而在美國皆是到2018年專利期滿。

抗體生物仿制藥生產(chǎn)者除了要面臨生產(chǎn)障礙以及高成本外，還將會面臨抗體生物仿制藥業(yè)務的不確定性。抗體生物仿制藥的生產(chǎn)要比常規(guī)的小分子藥物復雜，而且像生長激素和促紅細胞生成素這樣的生物仿制藥獲得批準的機會也較小。

抗體生物仿制藥在生產(chǎn)過程中面臨的主要困難是糖基化、聚集反應和蛋白折疊，所有這些都可導致免疫原性和抗體靶向改變，從而引起治療活性的下降。

Medimmune公司生物制藥開發(fā)部的GailWasserman博士稱：“重組單克隆抗體生產(chǎn)技術標準較高，因此對原研產(chǎn)品進行仿制開發(fā)從而達到與原研產(chǎn)品具有類似非臨床和臨床研究中的安全性和療效將會具有很大的難度?！?/p>

替換使用有待確證

到目前為止，歐洲藥品管理局（EMA）已接收到包括類風濕性關節(jié)炎單克隆抗體仿制藥rituximab在內的6種生物仿制藥的科學咨詢。

2010年11月，EMA發(fā)布了抗體生物仿制藥新的指導方針，在5個月內公開征求意見。

預計EMA的指導方針將包含單克隆抗體生物仿制藥在內的臨床試驗的要求。不過，與品牌抗體藥物獲得批準所需的試驗相比，針對生物仿制藥開展臨床試驗的深度和廣度通常要小得多。然而，EMA并沒有提到抗體生物仿制藥是否可以替代原研藥。

目前正在進行抗體產(chǎn)品開發(fā)的MedImmune稱：“我們不支持原研生物制品與生物仿制藥產(chǎn)品之間的替換使用。”而管理部門對于小分子仿制藥與原研產(chǎn)品未經(jīng)醫(yī)師準許的情況下在藥房中替換使用是允許的。

2010年11月，F(xiàn)DA就2009年制定的生物制品價格競爭與創(chuàng)新（BPCI）法案舉行聽證會。BPCI法案的制定有助于縮短FDA批準具有高度相似性或者可替換使用的生物制品的批準時間。然而，類似替換使用的標準仍舊是抗體藥物面臨的一大挑戰(zhàn)。就在此次聽證會上，美國藥品研究和生產(chǎn)商協(xié)會（PHRMA）的一些專利藥生產(chǎn)者對FDA表示，生物仿制藥與原研生物制品的替換使用目前還缺乏科學性。

Rituxan處于十字路口

到2015年，美國、歐洲和日本的生物仿制藥的市場將超過20億美元，抗體生物仿制藥的快速增長主要受原研藥專利期滿、低成本藥物需求增加、慢性病與并發(fā)癥生物藥物需求增加等因素影響。

據(jù)分析師預測，Rituxan將會成為生物仿制藥開發(fā)者的首批目標。Rituxan在歐洲上市主要是用于治療復發(fā)、難治低度或濾泡性CD20+非霍奇金淋巴瘤。

今年1月，山德士宣稱開始對Rituxan生物仿制藥治療類風濕性關節(jié)炎進行Ⅱ期試驗。山德士還表示將在奧地利Schaftenau建立產(chǎn)量很高大規(guī)模的生物仿制藥生產(chǎn)線。

最大的仿制藥生產(chǎn)商以色列梯瓦制藥與瑞士的合同組織Lonza建立了生物仿制藥合作伙伴關系，目前梯瓦正在開發(fā)的TL011是Rituximab的生物仿制藥，而且也在進行類風濕性關節(jié)炎和非霍奇金淋巴瘤的臨床試驗。

另外，今年1月6日，Spectrum稱公司也計劃與加拿大的合作伙伴Viropro一起開發(fā)Rituxan生物仿制藥。

成本和投資收益

把抗體生物仿制藥推向市場將會花費巨額資金，只有部分公司能夠承擔得起。據(jù)美國投資公司CollinsStewart估計，開發(fā)一種適應癥的單克隆抗體生物仿制藥將會花費1億美元，新的治療性抗體的開發(fā)將花8～16年和5億～10億美元。

另外，生物仿制藥尤其是抗體生物仿制藥并不如小分子或較簡單的生物制品節(jié)約成本。據(jù)歐洲仿制藥協(xié)會預測，仿制藥每年將會為歐盟節(jié)約200億歐元，不過生物制品并無仿制藥。據(jù)分析師預測，與小分子藥物的仿制藥價格平均下降90%相比，生物仿制藥價格將會導致下降20%～30%。不過生物仿制藥開發(fā)者將會在開發(fā)和生產(chǎn)投資中尋找最大的回報率，如通過縮短臨床前和臨床試驗等。