于書慧,梁曉坤

急性胰腺炎(acute pancreatitis,AP)是一種嚴(yán)重的消化系統(tǒng)疾病,主要臨床表現(xiàn)為腹痛、黃疸、惡心、嘔吐及血尿胰蛋白酶和淀粉蛋白酶升高。病人若出現(xiàn)胰腺出血壞死,病死率高;早期導(dǎo)致病人死亡的主要原因是器官衰竭,后期并發(fā)感染使死亡率達(dá)到10%～30%[1]。急性胰腺炎引起的感染主要是腸道菌群的移位引起的腸屏障功能障礙,大量的腸道微生物及內(nèi)毒素進(jìn)入人體循環(huán),引起感染并激活體內(nèi)多種炎癥介質(zhì),如腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、氧化亞氮(NO)等,導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)綜合征和多器官功能衰竭的發(fā)生,并進(jìn)一步加重腸黏膜的損傷,使腸道屏障功能進(jìn)一步削弱而造成壞疽,壞疽是病人死亡的主要原因[2-5]。如果不予治療,病死率可達(dá)到100%,手術(shù)清除的術(shù)后死亡率為15%～27%[6]。益生菌的歷史悠久,是存在于食物中的生物活菌,并且有益于人體健康,特別是乳酸菌。波斯語版本的舊約圣經(jīng)提到:“亞伯拉罕的長壽在于長久喝酸奶”。公元前76年,羅馬的歷史學(xué)家指出飲用發(fā)酵的牛奶可以用來治療胃腸炎[7];Metchnikoff等[8]認(rèn)為酵母中存在著乳酸菌,可以降低腸道中毒素的產(chǎn)生,維持腸道細(xì)菌的平衡,由此使宿主長壽;Mitsuoka[9]的研究表明,母乳喂養(yǎng)的嬰兒腹瀉發(fā)生率低,因?yàn)槟溉橹写嬖陔p歧桿菌,可以起到抵抗腐敗菌的作用;Bohnhoff等[10]的研究認(rèn)為腸道菌群在抵抗疾病侵襲中起重要作用。人體腸道內(nèi)存在著上百種乳酸菌,只是僅僅一部分被稱為益生菌。有研究表明,所有的單個種類的益生菌在一定程度上可以抑制病原體的繁殖,合成的產(chǎn)品可以抑制所對應(yīng)的病原體的增殖[11]。在臨床中最常應(yīng)用的益生菌制劑包括乳酸菌、雙歧桿菌、大腸桿菌、腸道球菌、芽孢桿菌和鏈球菌及乳酸菌等。在人們的日常生活中,益生菌70%應(yīng)用于乳制品中,包括發(fā)酵乳、乳酸菌飲料、干酪、酸奶、冷凍酸奶、乳飲料、奶粉和冰淇淋等[12]。近年來許多研究者對益生菌在治療胰腺炎中的作用進(jìn)行了探索,遺憾的是益生菌的免疫和調(diào)節(jié)機(jī)制不太明確,對治療胰腺炎產(chǎn)生的臨床效果分歧較大,值得在以后的研究中進(jìn)一步探索。

1 益生菌的定義

益生菌沒有明確的定義,不同的研究者則給出不同的涵義。Schrezenmeir等[13]認(rèn)為,益生菌的概念不僅僅指不同的微生物發(fā)揮不同的作用,還在于微生物發(fā)揮作用不依賴于其存在的部位和輸入的途徑。我國普遍接受的益生菌定義為:由生理性活菌和(或)死菌組成的微生態(tài)制劑。益生菌在人體中存在的部位包括口腔、腸道、陰道或皮膚等。益生菌發(fā)揮作用是否有益于人體健康,這取決于菌群的選擇和進(jìn)入胃腸消化過程中的存活狀態(tài)。

2 益生菌的作用機(jī)制

Lutgendorff等[14]認(rèn)為,多種菌群益生菌的聯(lián)合使用,可能通過谷胱甘肽的生物化學(xué)反應(yīng),增加谷胱甘肽的數(shù)量,加快腸道固有菌群合成谷胱甘肽,降低急性胰腺炎引起的腸道功能紊亂,進(jìn)而降低急性胰腺炎并發(fā)癥的發(fā)生。楊建軍等[15]的研究結(jié)果也表明,益生菌的使用能夠提高免疫分子高表達(dá),有助于提高急性胰腺炎的治愈率。許多研究報(bào)道都證實(shí),存在于腸道黏膜表面的益生菌對于腸道黏膜具有雙重保護(hù)作用,一方面它可以在腸道內(nèi)定植,維護(hù)腸道的菌群平衡;另一方面益生菌可直接作用于宿主的免疫系統(tǒng),誘發(fā)腸道免疫;同時刺激胸腺、脾臟和法氏囊等免疫器官發(fā)育,促進(jìn)巨噬細(xì)胞活力或發(fā)揮佐劑作用;通過增加T細(xì)胞、B細(xì)胞的作用,發(fā)揮特異性免疫作用;活化腸黏膜內(nèi)的相關(guān)淋巴組織,使SIgA的生物合成增加,提高消化道黏膜免疫功能;誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子,發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用,從而增強(qiáng)機(jī)體免疫功能[16]。

3 益生菌的使用途徑

臨床使用的益生菌制劑大多數(shù)為口服制劑,其中益生菌主要為厭氧菌,對酸、堿、熱較為敏感,口服后需經(jīng)胃、十二指腸才能到達(dá)發(fā)揮作用的部位空腸。若口服的劑型為腸溶膠囊劑而非胃溶片,可以避免消化道直接破壞,使益生菌活菌在空腸部位發(fā)揮作用,有效提高微生態(tài)制劑的療效。

在臨床上,對急性胰腺炎病人一般采取的措施是禁食、胃腸減壓等,采取的營養(yǎng)支持措施有全胃腸外營養(yǎng)(TPN)、腸內(nèi)營養(yǎng)(EN),其中腸內(nèi)營養(yǎng)方式主要包括鼻胃管、鼻空腸管等。益生菌輸入病人體內(nèi)的途徑主要依靠腸內(nèi)營養(yǎng),因此,醫(yī)護(hù)工作者要做好腸內(nèi)營養(yǎng)的觀察、護(hù)理,以便病人出現(xiàn)并發(fā)癥時及時處理。

4 益生菌的使用

4.1 益生菌使用的有效性 李詠梅[17]的一項(xiàng)隨機(jī)對照研究中包括25例重癥急性胰腺炎病人,結(jié)果表明益生菌的輔助治療可以使重癥急性胰腺炎的感染并發(fā)癥發(fā)生率(57.8%與90.5%,P<0.01)顯著降低,住院時間(42 d±5 d與49 d±7 d,P<0.01)明顯縮短。然而該研究設(shè)計(jì)沒有做到盲法,樣本量有限,而且僅單一使用雙歧桿菌,導(dǎo)致研究結(jié)果的數(shù)據(jù)不充分。Besselink等[18]的一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照試驗(yàn)中有 200例急性胰腺炎病人參與,腹痛開始的72 h內(nèi)開始通過鼻胃管輸送益生菌制劑(Ecologic641,包括4種乳酸菌和2種雙歧桿菌),治療過程持續(xù)28 d,結(jié)果表明胰腺炎感染發(fā)病率從50%降到30%。

同時許多研究結(jié)果也顯示,益生菌的使用可以降低胰腺炎感染率和病死率,而且不會引起耐藥性[19]。多種菌群益生菌的聯(lián)合使用,可以降低急性胰腺炎引起的腸道功能紊亂,進(jìn)而降低急性胰腺炎并發(fā)癥的發(fā)生[14]。

4.2 益生菌使用的風(fēng)險 益生菌在食品和醫(yī)藥等領(lǐng)域廣泛應(yīng)用20余年,但是益生菌對人體沒有任何的副反應(yīng)缺乏足夠的科學(xué)證據(jù)。在臨床上已經(jīng)出現(xiàn)使用益生菌導(dǎo)致病人發(fā)生臨床感染,或者出現(xiàn)耐藥性的案例。這類病人往往消化道黏膜不完整或免疫力低下,而急性胰腺炎病人腸道黏膜易發(fā)生功能障礙?？梢娕R床使用益生菌存在著一定的風(fēng)險。

楊建軍等[15]認(rèn)為,雖然益生菌的使用能夠提高免疫分子的高表達(dá),但是與沒有添加益生菌的腸內(nèi)營養(yǎng)相比,對改善胰腺炎的狀況總體變化不明顯。病人使用腸內(nèi)營養(yǎng)的支持情況、嚴(yán)重疾病狀態(tài)、疾病與腸道菌群的關(guān)系,在胰腺炎疾病發(fā)展過程中可能聯(lián)合起作用,但是此項(xiàng)研究忽略了各種影響因素的聯(lián)合作用,因此導(dǎo)致結(jié)果的差異性明顯,提醒臨床醫(yī)生慎用益生菌治療胰腺炎[20]。

國外的Besselink等[18]進(jìn)行一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照試驗(yàn)研究,涉及298例急性重癥胰腺炎病人,并且各組病人的基線水平相同,益生菌指的是 Ecologic 641,包括3種乳酸菌和3種雙歧桿菌,實(shí)驗(yàn)組和對照組出現(xiàn)感染并發(fā)癥分別為46例(30%)和41例(28%),兩組的相對危險比為 1.06;實(shí)驗(yàn)組和對照組死亡病人分別為24例(16%)和9例(6%),兩組的相對危險比為2.53;實(shí)驗(yàn)組9例發(fā)展為腸系膜缺血,其中8例有致命的危險,而安慰劑組病人未發(fā)生腸系膜缺血的情況?？梢?益生菌在治療急性胰腺炎過程中不能降低病人感染并發(fā)癥的發(fā)生和病死率。

Shaoliang等[21]進(jìn)行的一項(xiàng)薈萃分析,結(jié)果表明,早期腸內(nèi)營養(yǎng)添加益生菌不能降低感染性胰腺壞死發(fā)生的風(fēng)險(OR=0.56,95%CI為[0.13,2.35]),死亡率OR值為 0.83,95%CI為[0.14,4.83]),平均住院時間WM D=-1.20,95%CI為[-13.13,10.92],需要手術(shù)處理的OR值為0.59,95%CI為[0.11,3.07],同樣臨床效果不明顯。該研究包括4項(xiàng)研究設(shè)計(jì)共428例病人,一項(xiàng)研究設(shè)計(jì)排除了膽道疾病,一項(xiàng)研究設(shè)計(jì)進(jìn)行了計(jì)算機(jī)的隨機(jī)化處理,2項(xiàng)研究設(shè)計(jì)進(jìn)行了雙盲處理。4個研究設(shè)計(jì)均不滿足隨機(jī)、對照的設(shè)計(jì)原則,其得出的結(jié)論缺乏有力的數(shù)據(jù)說明。

此外,國內(nèi)外的許多研究得出同樣的結(jié)果,即益生菌在治療急性胰腺炎的臨床效果不明確,其安全性和有效性需要更深一步的探討。

5 小結(jié)

益生菌治療急性胰腺炎的作用,研究者的實(shí)驗(yàn)結(jié)果分歧很大,部分學(xué)者認(rèn)為益生菌有利于降低胰腺炎的感染率和病死率,提高機(jī)體的免疫防御機(jī)制,有利于腸道菌穩(wěn)態(tài)的重建,降低病人住院時間,值得在臨床廣泛應(yīng)用;部分學(xué)者認(rèn)為益生菌的使用加重了胰腺炎病人的感染,死亡率上升,應(yīng)慎用益生菌。

針對臨床上應(yīng)用益生菌出現(xiàn)的結(jié)果,提醒今后的研究者逐步完善實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì),明確界定益生菌治療胰腺炎的作用是有利、有弊還是作用不大。應(yīng)該做到納入標(biāo)準(zhǔn)分清楚受試者的病因,比如是乙醇、膽汁還是其他原因引起的急性胰腺炎的發(fā)作;受試者年齡差別大時,進(jìn)行分層分析,降低選擇偏倚;加大樣本量,公開研究的原始數(shù)據(jù),并且進(jìn)行后續(xù)的跟蹤分析;明確說明研究執(zhí)行過程中的監(jiān)督和糾正的行為;探討使用益生菌的種類、時間、劑量的過程中考慮個體差異性等,這樣有利于臨床醫(yī)生分析病人病情和治療病人。因此,益生菌的作用機(jī)制及其在治療中的應(yīng)用,需要進(jìn)一步的大樣本、隨機(jī)對照、雙盲實(shí)驗(yàn)來證實(shí)。

[1] Pancreatitis UKWPOA.UK guidelines fo r the management of acute pancreatitis[J].Gut,2005,54(suppl 3):1-9.

[2] Baron T H,M organ DE.Acute necrotizing pancreatitis[J].N Engl J Med,1999,340(18):1412-1417.

[3] Beger HG,Bittner R,Block S,et al.Bacterial contamination of pancreatic necrosis:A prospective clinical study[J].Gastroenterology,1986,91(2):433-438.

[4] Bradley ER,Allen K.A prospective longitudinal study of observation versus surgical intervention in the management of necrotizing pancreatitis[J].Am J Surg,1991,161(1):19-25.

[5] Buchler MW,Gloor B,Muller CA,et al.Acute necrotizing pancreatitis:Treatment strategy according to the status of infection[J].Ann Surg,2000,232(5):619-626.

[6] Nieuwenhuijs VB,Besselink MG,Van Minnen LP,et al.Surgical management of acute necrotizing pancreatitis:A 13-year experience and a systematic review[J].Scand J Gastroenterol,2003,239(Suppl):111-116.

[7] Bottazzi V.Food and feed production with microorganisms[J].Biotechnology,1983,5:315-363.

[8] Metchnikoff E,Metchnikoff II,Mitchell SPC.T he prolongation of life:Optimistic studies[M].New York:Springer Publishing Company,2004:116-119.

[9] Mitsuoka T.Tax onomy and ecology of bifidobacteria[J].Bifidobacteria and Microflo ra,1984,3(1):11-28.

[10] Bohnhoff M,Drake BL,Miller CP.Effect of streptomycin on susceptibility of the intestinal tract to experimental salmonella infection[J].Proc Soc Exp Biol Med,1954,86(1):132-137.

[11] Ridwan BU,Koning CJ,Besselink MGH,et al.Antimicrobial activity of a multispecies probiotic(Ecologic 641)against pathogens isolated from infected pancreatic necrosis[J].Lett Appl Microbiol,2008,46(1):61-67.

[12] 徐進(jìn),嚴(yán)衛(wèi)星,楊寶蘭.中國發(fā)酵乳制品益生菌菌種的安全性評估[J].衛(wèi)生研究,2008,37(2):193-195.

[13] Schrezenmeir J,de Vrese M.Probiotics,prebiotics,and synbiotics-approaching a definition[J].Am J Clin Nutr,2001,73(suppl):361S-364S.

[14] Lutgendorff F,Nijmeijer RM,Sandstrom PA,et al.Probiotics prevent intestinal barrier dy sfunction in acute pancreatitis in rats via induction of ileal mucosal glutathione biosynthesis[J].PLoS One,2009,4(2):e4512.

[15] 楊建軍,耿翔,高志光,等.益生菌及腸內(nèi)外營養(yǎng)對重癥急性胰腺炎大鼠腸道黏附分子及免疫屏障的影響[J].世界華人消化雜志,2006,14(10):953-957.

[16] 王友湘,陳慶森.益生菌和腸道黏膜免疫關(guān)系的研究進(jìn)展[J].食品科學(xué),2007,28(8):537-542.

[17] 李詠梅.益生菌輔助治療重癥急性胰腺炎14例[J].世界華人消化雜志,2007,15(3):302-304.

[18] Besselink MG,Van Santvoort HC,Buskens E,et al.Probiotic prophylaxis in predicted severe acute pancreatitis:A randomised,double-blind,placebo-controlled trial[J].Lancet,2008,371:651-659.

[19] Besselink MG,Timmerman HM,Van Minnen LP,et al.Prevention of infectious complications in surgical patients:Potential role of probiotics[J].Dig Surg,2005,22(4):234-244.

[20] Soeters PB.Probiotics:Did we go wrong,and if so,where?[J].Clin Nutr,2008,27(2):173-178.

[21] Shaoliang Sun,Kehu Yang,Xiaodong He,et al.Probiotics in patients with severe acute pancreatitis:A meta-analy sis[J].Langenbecks Arch Surg,2009,394(1):171-177.