澳大利亞國家健康與醫(yī)學研究委員會 等

第二部分：慢性腎臟疾病的預防與管理問題

2 型糖尿病患者應如何預防和/或管理慢性腎臟疾??？

i.血糖控制在其中處于何種地位？

ii.血壓控制在其中處于何種地位？

iii.血脂調(diào)節(jié)在其中處于何種地位？

iv.飲食調(diào)整在其中處于何種地位？

v.戒煙在其中處于何種地位？

建議與實踐要點見前文（本刊2011年第2期）。

證據(jù)

·改善血糖控制可減少2 型糖尿病人群腎臟疾病發(fā)生及進展。

Ⅰ級證據(jù)-干預

·動脈性高血壓是2 型糖尿病患者腎臟損傷的關鍵危險因素。

I 級證據(jù)-病因?qū)W

·2 型糖尿病患者應用ARB 或ACEI 進行降壓治療可減少白蛋白尿進展速度，促進逆轉(zhuǎn)為正常白蛋白尿，減少腎功能降低的風險。

Ⅰ級證據(jù)-干預

·降脂治療對CKD 發(fā)展的延緩程度仍不清楚。

Ⅰ級證據(jù)-干預

·由于缺乏有質(zhì)量的研究證據(jù)，仍無法給出2型糖尿病患者CKD 飲食建議。

Ⅱ級證據(jù)-干預

·吸煙會增加2 型糖尿病患者CKD 發(fā)生及發(fā)展的風險。

Ⅱ級證據(jù)-病因?qū)W

相關研究的匯總與分析略。

背景—2 型糖尿病患者的慢性腎臟疾病預防與管理

我們應該認識到，糖尿病患者預防CKD 的最佳途徑就是預防糖尿病。NHMRC 對2 型糖尿病一級預防的建議可登錄www.diabetesaustralia.com.au 查詢。本指南專門討論已患2 型糖尿病個體的管理。

2 型糖尿病的發(fā)病具有血糖緩慢進行性增高的特點，常同時伴有其他CVD 危險因素，如血壓升高、AER 升高、血脂紊亂和吸煙。

一項對UKPDS 研究隨訪15年數(shù)據(jù)進行的2型糖尿病腎功能障礙風險因素分析（Retnakaran等,2006）發(fā)現(xiàn)，收縮壓、尿白蛋白排泄率和血肌酐是蛋白尿和腎損害（肌酐清除率降低，血肌酐翻倍）最常見的危險因素。腎損害的其他獨立危險因素有女性、腰圍減少、年齡、胰島素敏感性增加和感覺神經(jīng)病變。對1,003 名日本2 型糖尿病住院病人進行的橫斷面分析（Hanai 等,2008）使用邏輯回歸確定了大腰圍和血壓升高是微量白蛋白尿的危險因素，而血脂紊亂是GFR 降低的一個危險因素。

相比于1 型糖尿病，只有20%的新診2 型糖尿病患者血壓正常，血壓生理節(jié)律正常。因此，高血壓通常早于微量白蛋白尿發(fā)生（Mogensen 等,1983）。血壓控制對并發(fā)癥進程的調(diào)節(jié)不僅限于微血管病變（糖尿病腎病和視網(wǎng)膜病變）也包括大血管病變（CHD 和卒中）。

在伴微量白蛋白尿的2 型糖尿病患者中，觀察性研究顯示了血糖控制差與蛋白尿進展的關系。大量研究證實了高血糖與微血管并發(fā)癥發(fā)生率之間的強獨立相關性（Newman 等,2005）。大型觀察性WESDR 研究（Klein 等,1996）顯示，血糖控制惡化與腎病（也包括視網(wǎng)膜病變和神經(jīng)病變）發(fā)生率之間的指數(shù)關系。

UKPDS 清楚地顯示出，2 型糖尿病患者讓糖化血紅蛋白接近正常（＜7.0%）的重要性。糖化血紅蛋白的輕度降低（從7.9%到7.0%）就能在10年內(nèi)降低微血管終點風險，其中包括出現(xiàn)微量白蛋白尿的風險降低25%（UKPDS1998c）。這些發(fā)現(xiàn)得到了一項對非肥胖日本2 型糖尿病患者進行強化血糖控制的研究（Ohkubo 等,1995）的支持。在UKPDS 中，強化血糖控制沒有讓從微量白蛋白尿進展到蛋白尿的風險得到顯著降低（UKPDS 1998d）。

AusDiab 研究搜集了蛋白尿信息，研究采用點ACR（mg/mmol）檢 測，3.4～34mg/mmol為微量白蛋白尿，＞34mg/mmol 為大量白蛋白尿（Tapp 等,2004）。蛋白尿發(fā)生率隨血糖增加而增加。相比正常糖耐量人群，糖尿病或IGT 患者的蛋白尿風險增加，這獨立于其他已知的蛋白尿危險因素（包括年齡和性別）。

高血糖是糖尿病患者由尿蛋白正常進展到微量白蛋白尿的重要決定因素。嚴格控制血糖已經(jīng)顯示出延緩由尿蛋白正常進展到微量白蛋白尿或顯性腎病的作用（UKPDS1998c）以及由尿蛋白正?；蛭⒘堪椎鞍啄蜻M展到顯性腎病的作用（Ohkubo等,1995）。盡管一些觀察性研究提示血糖控制與顯性腎病甚至ESKD 進展率相關，但強化血糖控制對CKD 早期階段的影響最大（Morioka 等,2001）。

美國心臟協(xié)會（AHA）已經(jīng)對DCCT、UKPDS、ACCORD、ADVANCE 和VADT 研 究進行了綜述，并基于此發(fā)布了一個關于嚴格控制血糖與心血管事件關系的科學聲明（Skyler 等,2009）。AHA 的綜述關注于心血管事件，但聲明中提及對于2 型糖尿病患者來說，CKD 與CVD 存在強相關性，需要重視CKD 的管理。與其他指南一樣，AHA 注意到了將糖化血紅蛋白進一步降至接近正常水平會給微血管結局帶來益處（主要是腎臟結局）的小幅增加。因此，AHA 聲明指出，基于來自DCCT、UKPDS 和ADVANCE 研究的發(fā)現(xiàn)，一些患者可以從將糖化血紅蛋白降至低于通常目標（＜7.0%）水平中獲益（微血管預后）。然而，AHA 也強調(diào)，相對＜7.0%更松的控制目標或許更適合于一些患者，如有低血糖史、預期壽命有限、嚴重微血管或大血管并發(fā)癥、多種其他疾病等。因此，個體化的血糖控制目標要顯得更加合理（Skyler等,2009）。

一些研究提示，首選ACEI 治療高血壓能夠減少蛋白尿，可以比二氫吡啶類鈣通道阻滯劑更大程度的降低CVD 風險（Estacio 等，1998；Tatti 等,1998）。一項來自以色列的長期研究顯示，ACEI對血壓正常的2 型糖尿病伴微量白蛋白尿的中年患者有腎臟保護作用。在這項為期7年的研究中，ACEI（依那普利）治療組的GFR 保持穩(wěn)定，而對照組的蛋白尿和GFR 都迅速惡化（Estacio 等，1998；Ravid 等,1993；Ravid 等,1996）。然而，該研究并未設立傳統(tǒng)降壓藥治療組，因此無法確定腎臟保護作用來自ACEI 的腎臟作用還是來自于收縮壓降低本身。

抗高血壓治療，尤其是使用ACEI 或ARB，已經(jīng)明確顯示出能夠降低AER（Strippoli 等,2005；Strippoli 等,2006）。有研究提示，ACEI具有降壓外的心臟保護作用，甚至對血壓正常者也有保護（The HOPE Study Group 2000）。ARB的腎臟保護作用也得到了兩項大型研究的證實（Brenner 等,2001；Lewis 等,2001）。

“腎臟保護”需要至少滿足以下三條標準：

1）抗蛋白尿作用，蛋白尿常被作為評估腎功能降低程度的替代指標。

2）延緩GFR 下降速度。

3）相比于其他降壓藥物（使用降壓力量相當?shù)膭┝浚φ战M，能延緩GFR 下降速度。

數(shù)項研究證實了降壓治療降低AER 的作用存在于高血壓患者（Chan 等,1992；Ferder 等,1992；Slataper 等,1993）和2 型糖尿病伴微量白蛋白尿的血壓正?；颊撸ˋhmad 等,1997）。

2 型糖尿病伴腎臟疾病的患者血脂異常常見，表現(xiàn)為血脂譜的致動脈粥樣硬化作用更強。雖然諸如血糖控制、胰島素治療、肥胖、性別等因素會改變血脂異常程度，但蛋白尿的增加會進一步加劇血脂異常。

2 型糖尿病伴微量白蛋白尿或顯性蛋白尿的患者會出現(xiàn)甘油三酯增高（Bruno 等,1996；Mattock 等,1992；Nielsen 等,1993）。高 甘 油 三酯與致動脈粥樣硬化的小而密LDL-C 組分比例增加相關（Lahdenpera 等,1996）。這提示，血清甘油三酯應盡可能降低以預防LDL-C 組分的致動脈粥樣硬化性改變（Groop 等,1993）。據(jù)報告，顯性糖尿病腎病的2 型糖尿病患者HDL-C 水平正常（Nielsen 等,1993），而微量白蛋白尿患者的HDL-C 水平降低（Mattock 等,1992）。相比對照組，2 型糖尿病伴微量或大量蛋白尿的患者的載脂蛋白a 水平更高（Jenkins 等,1992）。載脂蛋白a水平與蛋白尿進展速度相關（Jerums 等,1993），但另一項研究（Nielsen 等,1993）并未在糖尿病伴CKD 人群中證實這些發(fā)現(xiàn)。

有研究發(fā)現(xiàn)腎臟疾病患者的腎小球內(nèi)存在脂質(zhì)沉積和泡沫細胞（Keane 等,1988），這支持了血脂譜改變與腎臟疾病的發(fā)生發(fā)展存在因果關系的假設。

對伴或不伴糖尿病的高膽固醇血癥患者應用他汀進行一級和二級預防顯示出相似的心臟保 護 作 用（Pyorala 等,1997;Sacks 等,1996;Shepherd 等,1995）。對于CHD 患者，降膽固醇對糖尿病患者的絕對臨床益處要大于無糖尿病患者，因為糖尿病患者的CHD 事件復發(fā)和其他動脈粥樣硬化事件的絕對風險更高（Pyorala等,1997）。

觀察性研究顯示，血脂異?？梢耘c其他危險因素相互作用而增加心血管風險（Kannel 1996;Stamler 等,1993）。微量白蛋白尿是2 型糖尿病患者發(fā)生CVD 和顯性腎病的危險因素（Mogensen 1984;Schmitz 等1988），相比尿蛋白正常的2 型糖尿病患者，血脂異常在伴微量白蛋白尿的2 型糖尿病患者中更常見（Mattock 等,1992）。在AER 增高的1 型或2 型糖尿病患者中，LDL-C和甘油三酯升高很常見，而HDL-C 可能升高、降低或不變。幾乎所有研究都顯示出血膽固醇濃度與CKD 進展的相關性（Parving1998;Smulders 等,1997b）。由于AER 增加與血脂異常都與CHD 風險增加有關，所以AER 升高的患者有理由去積極治療血脂異常。大型干預研究的糖尿病亞組分析證實，糾正血脂異常能減少CHD（National Heart Foundation of Australia 2001）。然而，沒有專門的研究去評估伴AER 增高的2 型糖尿病患者進行調(diào)脂治療對腎臟終點的影響。因此，今后需要進一步的研究去評估他汀和貝特類對微量或大量蛋白尿患者的尿蛋白和腎功能的影響。這類研究結果出現(xiàn)之前，我們無法確定是否糾正血脂異常本身具有腎臟保護作用。此外，不同調(diào)脂藥（如他汀或貝特類）對腎臟終點的作用也不清楚。

血脂異常是2 型糖尿病人群中一個常見問題，尤其是伴有CKD 的患者，它是不良心血管預后的一個重要危險因素。而且，降低2 型糖尿病患者的LDL-C 水平能夠?qū)π难苁录退劳銎鸬揭患壓投夘A防作用（Costaetal,2006）。降脂治療的益處更多體現(xiàn)在不良心血管預后絕對風險增加的人群中。

總結—2 型糖尿病患者慢性腎臟疾病的預防與管理

● 2 型糖尿病與ESKD 存在強相關性，預防2型糖尿病的治療也就能夠預防CKD。

● 有效控制血糖已經(jīng)顯示出能夠延緩2 型糖尿病患者的CKD 進程。一些證據(jù)提示，將糖化血紅蛋白降至低于2 型糖尿病管理推薦目標水平對CKD 具有更多益處。但是，也有證據(jù)提示，更低的血糖控制目標并不會進一步降低心血管風險甚至反而會增加心血管風險。此外，更低的血糖控制目標還伴隨著嚴重低血糖事件的增加。

● 血壓升高與2 型糖尿病患者蛋白尿發(fā)生具有強相關性。高血壓治療顯示出對CKD 和CVD 的進展速度都有影響，因此無論從預防還是管理的角度，血壓都是一個需要重點關注的指標。

● 有證據(jù)顯示，作用于腎素-血管緊張素系統(tǒng)的抗高血壓藥物（如ACEI 和ARB）具有超出降壓本身的腎臟保護作用。因此，這類藥物成為2 型糖尿病患者降壓治療的優(yōu)先選擇，而且也被用于血壓正常的2 型糖尿病患者。

● 血脂譜異常與2 型糖尿病患者的進展和嚴重性具有強相關性。鑒于血脂異常與CVD 的強相關性，2 型糖尿病患者無論是否存在CKD 都被建議接受血脂管理。無證據(jù)提示CKD 管理需要專門的血脂管理策略，也無證據(jù)提示降脂能夠預防2 型糖尿病患者CKD 的發(fā)生或延緩其進展速度。

● 證實飲食干預對2 型糖尿病患者CKD 進展有長期作用的證據(jù)有限。一些證據(jù)提示，限制蛋白攝入可能對CKD 進展速度存在影響，但這些干預的臨床應用受到質(zhì)疑。然而，飲食和生活方式干預對于2 型糖尿病和CVD 風險的管理很重要，因此不論是否存在CKD，都應當成為風險因素管理中的一部分。

● 在觀察性研究中，吸煙被確定為CKD 進展的獨立危險因素。此外，吸煙還是其他一系列不良結局的強危險因素，其中包括CVD。因此，不論是否存在CKD，個體化的戒煙計劃都是一項重要內(nèi)容。

第三部分：成本效益與社會經(jīng)濟學影響問題

2 型糖尿病患者預防和管理慢性腎臟疾病是否具有成本效益？社會經(jīng)濟學影響如何？

建議與實踐要點見前文（本刊2011年第2期）。

證據(jù)

* 成本效益研究支持對2 型糖尿病患者篩查微量白蛋白尿和對血壓升高的患者使用ACEI 和ARB 進行強化治療。

* 社會經(jīng)濟狀況是2 型糖尿病患者中CKD 的一個獨立危險因素。

Ⅲ級證據(jù)

* 社會經(jīng)濟狀況與獲得的基礎醫(yī)療護理減少和醫(yī)療資源使用水平低相關，這可能與2 型糖尿病患者CKD 預后更差有關。

Ⅳ級證據(jù)

背景—2 型糖尿病患者預防和管理CKD 的成本效益與社會經(jīng)濟學影響

成本效益

微量白蛋白尿是一種無癥狀狀態(tài)，影響著20%～40%的2 型糖尿病患者。這其中，大約只有20%的患者依據(jù)當前標準屬于血壓正常。而血壓正?；颊叩奈⒘堪椎鞍啄蜻M展速度明顯要比高血壓患者慢。ESKD 可導致患者的生活質(zhì)量顯著降低，其花費是巨大的，而且會增加死亡率，澳大利亞透析患者死亡率大約為15/100 患者-年（Australian and New Zealand Dialysis and Transplant Registry 2007）。據(jù)Palmer 等人的一項臨床綜述，有血壓升高和顯性腎病的2 型糖尿病患者的死亡風險是無腎病患者的3.29 倍。按照澳大利亞衛(wèi)生部提供的數(shù)據(jù)，用于ESKD 的醫(yī)療費用每年增加五千萬澳元，到2010年將超過8 億澳元（Cass 等,2006）。費用增加主要是因為依賴透析的患者越來越多，大約每人每年花費4～4.5 萬澳元（Craig 等,2002）。上述用于ESKD 的預算費用還不包括伴發(fā)疾病（如CVD）的相關花費以及其他與ESKD 相關的間接開銷或非衛(wèi)生部門的支出(Cass 等,2006)。

與之相似，在美國，來自ESKD 的直接費用增加也是15 種2 型糖尿病并發(fā)癥中最多的。美國用于ESKD 的花費為每人每年53,659 美元。相比之下，一次缺血性卒中事件的花費為40,616 美元，每年的護理費用為9,255 美元；一次心梗事件的花費為27,630 美元，每年的護理費用為2,185 美元。

2 型糖尿病患者不同預防階段的成本效益未被進行過比較。據(jù)估算，在2 型糖尿病的自然病程中，17%的患者將發(fā)展到終末期腎衰竭，而39%的患者將發(fā)生心血管并發(fā)癥。后者在伴微量白蛋白尿的老年2 型糖尿病患者中應被優(yōu)先考慮，HOPE 研究提示，在該亞組中，單從大血管保護作用來說，ACEI 也是應當使用的(The HOPE Study Group 2000)。

ACEI 和ARB 治療可減少由微量白蛋白尿進展到顯性蛋白尿的幾率和由顯性蛋白尿進展到ESKD 的 幾 率（Strippoli 等,2005；Strippoli等,2006）。然而，ACEI 或ARB 對2 型糖尿病患者腎功能的長期益處（治療10年以上）仍不清楚。此外，在評估兩類藥物對血壓正常的伴微量白蛋白尿2 型糖尿病患者的作用時應同時考慮其潛在的心血管益處。

Boersma 等人（2006）的綜述關注了伴腎病的2 型糖尿病患者進行ARB 和ACEI 治療的藥物經(jīng)濟學。相比于傳統(tǒng)治療，ARB 治療不論從健康獲益還是從減少費用方面都表現(xiàn)出明確的優(yōu)勢，這其中主要是因為透析和移植的費用巨大。由于缺乏比較ACEI 和ARB 的頭對頭研究，ACEI 的經(jīng)濟益處尚不清楚。

對尿蛋白正常的伴高血壓的2 型糖尿病患者進行強化降壓可減少微量白蛋白尿發(fā)生率已經(jīng)得到證實。隨著高血壓起始治療閾值的降低，糖尿病腎臟疾病各階段之間的轉(zhuǎn)變率在今后將會明顯降低。

需要重點注意的是，成本效益分析中所采用的假設。成本效益分析的一個主要問題就是能否外推至不同人群，現(xiàn)實與研究人群之間在花費、風險因素和治療效果等方面都存在差異。

社會經(jīng)濟學影響

社會經(jīng)濟差異對健康的影響體現(xiàn)在很多方面，社會經(jīng)濟地位低的個體將面臨更高的患病率和死亡率（Bello 等,2008）。由于社會經(jīng)濟學因素會影響到2 型糖尿病患者CKD 預防和管理的效果，因此各大指南都很重視社會經(jīng)濟學證據(jù)。2 型糖尿病發(fā)病率的增加已被確定為澳大利亞ESKD 發(fā)生率增加的首要原因（Australian and New Zealand Dialysis and Transplant Registry 2007 ；Dunstan 等,2002）。糖尿病病程、年齡、血壓控制和血糖控制被確定為澳大利亞人群發(fā)生蛋白尿的獨立危險因素（Tapp 等,2004）。因此，考慮到社會經(jīng)濟學因素對2 型糖尿病患者CKD 的診斷、預防和管理的影響，臨床醫(yī)生需要去識別影響2 型糖尿病發(fā)生發(fā)展、影響糖尿病未診斷率、或?qū)е赂哐獕汉脱强刂撇畹纳鐣?jīng)濟學因素，因為影響2型糖尿病診斷和管理的社會經(jīng)濟因素必然也是影響CKD 管理的重要因素。關于2 型糖尿病預防、識別和診斷的社會經(jīng)濟學影響的相關證據(jù)在其他2 型糖尿病指南中都有論述，本指南僅關注于專門與CKD 相關的一些因素。

社會經(jīng)濟狀況可影響2 型糖尿病患者的CKD診斷、預防和管理，主要包括以下幾方面（Cass 等,2004）：

* 獲取醫(yī)療服務的條件差異

* 醫(yī)療服務標準的差異

* 轉(zhuǎn)診和/或?qū)？浦委熝舆t

* 治療依從性差異

* 治療效果的差異

* 風險因素（如吸煙）發(fā)生率差異

來自貧困地區(qū)的患者和遷移人口受到2 型糖尿病和CKD 的影響更大。導致這些人群中ESKD 發(fā)生率高的因素包括遺傳易感性、糖尿病發(fā)病年齡、血糖控制、血壓升高、肥胖、吸煙、社會經(jīng)濟因素等等。在澳大利亞人群中，土著民的2 型糖尿病、蛋白尿和ESKD 負擔更重，是衛(wèi)生醫(yī)療系統(tǒng)中最被忽視的人群。

1991～2001年間，土著澳洲人的ESKD 病例有47%歸因于糖尿病腎病，而非土著民中該比例僅為17%。然而，兩類人群中普遍的低腎臟活檢率（約20%）提示糖尿病腎病所占比例可能存在一定誤差。

土著澳洲人還具有較高的共病率，使其總體健康狀況更差。不過需要指出的是，2 型糖尿病仍然是土著民ESKD 的最大元兇（McDonald 等，2003a；McDonald 等，2003b）。

Cass 等人（2002）指出，有關社會經(jīng)濟狀況與ESKD 發(fā)生率之間關系的證據(jù)并不一致。一項評估首都地區(qū)社會經(jīng)濟水平與ESKD 發(fā)生率相關性的研究顯示，越貧窮的地區(qū)ESKD 發(fā)生率越高（Cass 2002）。一項評估土著澳洲人（地區(qū)水平）社會經(jīng)濟水平與ESKD 發(fā)生率相關性的類似研究顯示，社會經(jīng)濟總體情況與ESKD 存在強相關性。土著民接受腎病?？浦委煹臅r間更晚，而轉(zhuǎn)診晚與ESKD 死亡率增加相關，這種情況在落后地區(qū)更為常見。此外，土著ESKD 患者中對自身CKD 認識不足導致缺乏治療依從性（Anderson 等，2008），這也是CKD 護理預后差的危險因素之一。

總結—CKD 預防的成本效益和社會經(jīng)濟學影響

● 充分證據(jù)支持對CVD 三大風險因素進行篩查和積極管理，它們是糖尿病、高血壓和蛋白尿。

● 由于預期能減少CVD 事件和進展到ESKD的人數(shù)，2 型糖尿病患者篩查蛋白尿已經(jīng)被認定具有成本效益，既能延長壽命又能提高生活質(zhì)量。

● 使用ACEI 和ARB 治療蛋白尿是減少CVD終點和延緩發(fā)展至ESKD 進程的具有成本效益的手段。

● 伴微量白蛋白尿的血壓正常2 型糖尿病患者接受ACEI 和/或ARB 治療的成本效益仍有待證實。

● CKD 的患病率和發(fā)病率與社會經(jīng)濟狀況存在關聯(lián)，社會經(jīng)濟條件差是2 型糖尿病患者CKD的一個獨立危險因素。

● 社會經(jīng)濟條件差增加CKD 風險的機制尚不完全清楚。但是，社會經(jīng)濟條件差會影響患者獲取和使用醫(yī)療服務，從而限制了能夠預防或延緩CKD 進展的干預治療的執(zhí)行能力。[完]