張敬偉 段冬梅 任中海

胃癌是我國最常見的惡性腫瘤，但多數(shù)患者就診時已屬晚期，對于晚期胃癌目前尚無標準的化療方案，尋求高效低毒的化療方案正成為研究的熱點。近年來基礎研究和臨床實驗均證實，沙利度胺具有抗血管生成及調(diào)節(jié)免疫等作用。為觀察沙利度胺在晚期胃癌中的療效和毒副作用，我們2004年6月至2008年6月應用沙利度胺聯(lián)合FOLFIRI方案治療晚期胃癌43例，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 晚期胃癌患者43例，男25例，女18例，年齡40～73歲，中位年齡57歲。全部患者均經(jīng)病理確診，并有可測量的病灶行療效評價。Karnofsky評分≥60分，血常規(guī)、肝腎功能、心電圖檢查等均無化療禁忌?；熐盎颊呔炇鹆嘶熤橥鈺?/p>

1.2 治療方法 沙利度胺200 mg，睡前頓服1～10 d;伊立替康150 mg/m2，靜脈滴注，90 min，第1天;甲酰四氫葉酸(CF)200 mg/m2靜脈滴注，第 1、2 天;5-氟尿嘧啶(5-FU)，400 mg/m2靜脈推注，第1、2 天;5-FU600 mg/m2，靜脈滴注22 h，第1、2天?；熐俺Ｒ?guī)預防嘔吐，治療期間如發(fā)生腹瀉立即給予對癥治療。每2周重復，4周期后評定療效。

1.3 評價標準 化療4周期后復查測量腫瘤病灶的變化。根據(jù)WHO的實體瘤療效評價標準，分完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(NC)和進展(PD)，有效為CR+PR。

1.4 不良反應 不良反應按照WHO抗癌藥物急性和亞急性毒性表現(xiàn)及分級標準，分0-Ⅳ度。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 全組43例患者均可評價療效，其中CR 4例(9.30%)，PR 21例(48.84%)，SD 13例(30.23%)，PD 5例(11.63%)，總有效率 RR(CR+PR)58.14%(25/43)。中位疾病進展時間(TTP)5.9個月(3～7個月)，中位生存期12.2個月，1年生存率71.88%。

2.2 不良反應 全組32例患者均有不同程度的毒性反應，主要為腹瀉、骨髓抑制、惡心嘔吐、口腔炎等。腹瀉9.38%(3/32)，骨髓抑制以白細胞減少為主，Ⅰ～Ⅱ度占25.0%(8/32)，Ⅲ～Ⅳ度占21.88%(7/32);惡心嘔吐、口腔炎、腹瀉等發(fā)生率全部毒性均為可逆性，經(jīng)對癥治療后全部緩解。沙利度胺的不良反應最常見的是疲倦、嗜睡(＞50%)，故建議患者在睡前3～4 h服用。全組患者無相關性死亡發(fā)生。

3 討論

胃癌患者中約40%的不能手術(shù)，且50%的患者根治術(shù)后出現(xiàn)復發(fā)、轉(zhuǎn)移[1]。目前晚期胃癌的化療尚無標準的化療方案，晚期胃癌患者消化器官受累或術(shù)后消化道重建，一般狀況及耐受性多較差，探索高效低毒的聯(lián)合方案很重要。

沙利度胺在20世紀50年代用于早孕反應的治療，1961年因其致畸作用而被禁用。近年來研究發(fā)現(xiàn)，沙利度胺對抑制腫瘤有很好的療效。沙利度胺抗腫瘤的機制:①抗血管生成作用。沙利度胺具有抑制血管生成的作用，減少VEGF、bFGF、TNFa和IL-10等血管生成因子的表達。②調(diào)節(jié)細胞因子的表達。沙利度胺主要是抑制腫瘤壞死因子-α并下調(diào)白細胞介素-6。③調(diào)節(jié)細胞表面黏附分子的表達。研究發(fā)現(xiàn)腫瘤浸潤、轉(zhuǎn)移與腫瘤細胞和血管內(nèi)皮細胞之間的黏附有關，提示可通過抑制黏附分子的合成及分泌起到抗腫瘤作用[3]。④調(diào)節(jié)T淋巴細胞的作用，同時通過增強NK細胞活性還可以達到間接抗腫瘤的效果[3]。⑤抑制細胞增殖，誘導細胞凋亡。⑥沙利度胺還能通過縮短COX-ZmRNA的半衰期，抑制COX-2合成，但不影響環(huán)氧合酶-1合成。同時在改善腫瘤患者惡病質(zhì)方面也起一定作用。

伊立替康(irinotecan)是一種DN拓撲異構(gòu)酶抑制劑，其劑量限制性毒性主要為中性粒細胞減少和腹瀉。Conti等[4]報道CPT-11單藥治療后Ⅲ/Ⅳ度中性粒細胞減少發(fā)生率為22%，Ⅲ/Ⅳ度腹瀉為29.0%;Douillard等[5]報道雙周方案治療后，Ⅲ/Ⅳ度中性粒細胞減少發(fā)生率為28.2%，Ⅲ/Ⅳ度腹瀉為13%。臨床研究發(fā)現(xiàn)給大鼠腹膜內(nèi)注射伊立替康(75 mg/d)，連續(xù)4 d，造成大鼠腸黏膜炎模型，發(fā)現(xiàn)在注射依立替康1 d前給予Thd[15～30 mg/(kg·d)]的大鼠，7 d后炎癥癥狀得到緩解，體內(nèi)各炎癥因子(TNF-α、IL-1等)水平顯著低于未給予Thd的大鼠[7]。

國內(nèi)報道FOLFIRI治療晚期胃癌的RR為36.1%～45.8%，中位TTP為4.5～6.5個月，中位 OS為9.3～11個月[6]。為觀察沙利度胺在晚期胃癌應用的可能性，進一步提高晚期胃癌的有效率和毒副作用，我們采用了沙利度胺聯(lián)合FOLFRI方案化療，該方案治療晚期胃癌獲得較高有效率(RR 56.25%)，而且明顯減輕了CPT-11的腹瀉反應(9.38%)，增加了體質(zhì)差患者的化療耐受性，無治療相關死亡，值得進一步應用。

本組結(jié)果提示該方案臨床有效率高，毒副反應明顯較輕，患者耐受性好，因此，沙利度胺聯(lián)合FOLFIRI作為一線方案治療晚期胃癌更具優(yōu)勢。

[1]Andy T，RpgerB，Joanne S，et al.Common toxicity criteria:version 20 an improved reference for grading the acute deffects ofcancer treatment:impact on radiotherapy.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2000，47:13.

[2]王雨娟，鄭家潤，李新宇，等.沙利度胺等3種藥物對內(nèi)皮細胞細胞間粘附分子-1表達的影響.臨床皮膚科雜志，2003，32(6):329-331.

[3]Marriott J B，Clarke I A，Dredge K.Thalidomide and its analogues have distinct and opposing effects on TNF-alpha and TNFR2 during costimulation of both CD4(+)and CD8(+)T cells.Clin Exp Immunol，2002，130(1):75-84.

[4]Conti J A，Kemeny N E，Saltz L B，et al.Irinotecan(CPT-11)is an active agent in untreated patients with metastatic colorectal cancer.J Clin Oncol，1996，14(3):709-715.

[5]Douillard J Y，Cunningham D，Roth A D，et al.Irinotecan combined with fluorouracil compared with fluorouracil alone as first-line treatment for metastatic colorectal cancer:a multicentre randomized trial.Lancet，2000，355(9209):1041-1047.

[6]Thierry Delaunoit，Richard M，Goldberg Daniel J，et al.Mortality associated with daily bolus 5-Fluorouracil/Leucovorin administered in combination with either irinotecan or oxaliplatin.Cancer，2004，101(10):2170-2178.