鐘文偉 趙云峰 黃錦葵 謝怡 陳霞

變應(yīng)性鼻炎(allergic rhinitis，AR)是耳鼻咽喉-頭頸外科的常見病之一，臨床上表現(xiàn)為鼻癢、噴嚏、鼻分泌亢進(jìn)，查體可見鼻腔黏膜蒼白、水腫為主要特點(diǎn)。近年發(fā)病率有增加趨勢(shì)，且能增加鼻竇炎、中耳炎和支氣管哮喘的發(fā)病機(jī)會(huì)，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。塵螨被認(rèn)為是變應(yīng)反應(yīng)性疾病的重要致敏原，而筆者在對(duì)湛江地區(qū)變應(yīng)性鼻炎患者的變應(yīng)原研究中也提示了粉塵螨是主要變應(yīng)原[1]。湛江屬亞熱帶的海濱城市，空氣溫暖、潮濕，適宜粉塵螨生長繁殖，有效避免接觸粉塵螨變應(yīng)原相當(dāng)困難，故應(yīng)對(duì)塵螨皮試陽性的變應(yīng)性鼻炎患者進(jìn)行特異性免疫治療，從病因治療上影響變應(yīng)性鼻炎自然進(jìn)程。我院從2007年4月引進(jìn)舌下特異性免疫(sublingual immunotherapy，SLIT)療法并在湛江市率先開始對(duì)塵螨過敏的部分變應(yīng)性鼻炎患者采用粉塵螨滴劑進(jìn)行SLIT治療，取得了較好的臨床療效，同期進(jìn)行了粉塵螨滴劑治療AR患者的起效時(shí)間及累計(jì)劑量的研究，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料本組病例來自我院2007年4月至2010年12月耳鼻咽喉-頭頸外科門診，臨床診斷變應(yīng)性鼻炎并且塵螨皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)陽性的患者，采用粉塵螨滴劑舌下含服免疫治療滿25周以上，有定期隨訪資料。302例患者中，男191例，女111例。病程1～35年。年齡4～65歲，其中14歲以下93例，變應(yīng)性鼻炎合并哮喘或變應(yīng)性結(jié)膜炎65例。

1.2 治療方法對(duì)塵螨皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)陽性的變應(yīng)性鼻炎患者(以組胺陽性丘疹大小為標(biāo)準(zhǔn)判定結(jié)果，“++”或“++”以上判定為陽性)，采用由浙江我武生物科技有限公司生產(chǎn)的“粉塵螨滴劑”1-5號(hào)(國藥準(zhǔn)字S20060012)舌下含服，前期1～3周服用劑量遞增:即1～3號(hào)，1次/d，第1周用1號(hào)(粉塵螨滴劑蛋白濃度為1 μg/ml)，第2周用2號(hào)(蛋白濃度為10 μg/ml)，第3周用3號(hào)(蛋白濃度為100 μg/ml)。1、2、3號(hào)每周7 d劑量依次為1、2、3、4、6、8、10滴，40μl/滴;第4～5周含服4號(hào)(蛋白濃度為333 μg/ml)，1次/d，3滴/次，40 μl/滴;第6～52周14歲以下兒童繼用4號(hào)，1次/d，3滴/次，40 μl/滴;14歲以上患者用5號(hào)(蛋白濃度為1000 μg/ml)含服，1次/d，2滴/次，40 μl/滴。

1.3 療效判斷所有接受粉塵螨滴劑舌下免疫治療的患者，用藥前及用藥后不同時(shí)期(一般為間隔2-3周)進(jìn)行一次隨訪及臨床評(píng)估，均在免疫治療患者檔案上登記患者的癥狀評(píng)分、體征評(píng)分、用藥情況及不良反應(yīng)等。根據(jù)變應(yīng)性鼻炎療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)[2]對(duì)變應(yīng)性鼻炎患者進(jìn)行臨床療效分析和起效時(shí)間及累計(jì)劑量的研究。癥狀計(jì)分方法:噴嚏(一次連續(xù)個(gè)數(shù))是3～5、6～10、≥11分別分級(jí)計(jì)分為1分、2分、3分，流涕(每天擤鼻次數(shù))是≤4、5～9、≥10分別分級(jí)計(jì)分為1分、2分、3分，鼻塞表現(xiàn)有意識(shí)吸氣時(shí)感覺、間歇性或交互性、幾乎全天用口呼吸分別分級(jí)計(jì)分為1分、2分、3分，鼻癢表現(xiàn)間斷、蟻行感但可忍受、蟻行感難忍分別分級(jí)計(jì)分為1分、2分、3分。體征計(jì)分標(biāo)準(zhǔn):下鼻甲輕度腫脹，鼻中隔、中鼻甲尚可見，記錄為1分;下鼻甲與鼻中隔(或鼻底)緊靠，下鼻甲與鼻底(或鼻中隔)之間尚有小縫隙，記錄為2分;下鼻甲與鼻底、鼻中隔緊靠，見不到中鼻甲，或中鼻甲黏膜息肉樣變、息肉形成，記錄為3分。治療前后癥狀和體征評(píng)分的總合，改善的百分率按下列公式評(píng)定變應(yīng)性鼻炎的療效:治療前總分-治療后總分/治療前總分100%，≥66%為顯效，65%～26%為有效，≤25%為無效。同時(shí)注意治療中的不良反應(yīng)，不良反應(yīng)包括口唇癢、胃腸道不適、皮疹、腹瀉、疲勞等，嚴(yán)重不良反應(yīng)包括過敏性休克危及生命、死亡。

2 結(jié)果

302 例變應(yīng)性鼻炎患者，均進(jìn)行粉塵螨滴劑免疫治療了25周以上，資料完整，其中105例隨訪1年以上。按照中華醫(yī)學(xué)會(huì)耳鼻咽喉科學(xué)分會(huì)2004年制定變應(yīng)性鼻炎的療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)，302例舌下含服粉塵螨滴劑免疫治療的患者中171例(56.6%)于用藥的10周內(nèi)起效(10周用藥的累積計(jì)量為4220 μg)，其中于2、4、6、8、10周藥物起效的免疫治療患者人數(shù)分別為25、40、52、33、20例，第6周為藥物起效的高峰期。隨訪1年以上的105例患者中顯效24例，有效62例，無效19例(圖1)，有效率為81.9%。整個(gè)治療期間，共發(fā)生不良反應(yīng)11例，其中5例次主訴有口腔發(fā)癢，3例次主訴胃腸道不適，1例次出現(xiàn)局部皮疹，1例用藥1周有低熱，1例用藥6 d時(shí)哮喘小發(fā)作，11例均發(fā)生于用藥的遞增期，未給予特殊處理，停藥1周癥狀完全好轉(zhuǎn)，繼續(xù)治療無不良反應(yīng)，未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。

3 討論

變應(yīng)性鼻炎是特應(yīng)性個(gè)體接觸致敏原后由IgE介導(dǎo)的介質(zhì)釋放、并有多種免疫活性細(xì)胞和細(xì)胞因子等參與的鼻黏膜慢性炎癥反應(yīng)性疾病。近年來，全球變應(yīng)性疾病的發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，已引起社會(huì)的重視。據(jù)此，2001年世界衛(wèi)生組織(WHO)組織相關(guān)領(lǐng)域?qū)＜抑贫恕白儜?yīng)性鼻炎及其對(duì)哮喘的影響”(Allergic rhinitis and its impact on asthma，ARIA)的全球診療參考文件，并著重強(qiáng)調(diào)了特異性免疫治療用于AR治療的重要性，強(qiáng)調(diào)“對(duì)癥+對(duì)因”的治療方案是AR患者擺脫疾病困擾的根本解救辦法[3-4]。而舌下特異性免疫療法因具有與傳統(tǒng)皮下注射相似的療效和更高的安全性，成為WHO提倡的針對(duì)變應(yīng)性鼻炎的新療法。此療法是讓患者由低劑量開始舌下含服特異性變應(yīng)原制劑，劑量逐漸增加，達(dá)到維持量后維持足夠療程的一種治療方法。其發(fā)揮療效的免疫學(xué)機(jī)制尚不完全清楚?？赡芡ㄟ^變應(yīng)原疫苗啟動(dòng)T細(xì)胞應(yīng)答，導(dǎo)致血液循環(huán)中抗體水平尤其是變應(yīng)原特異性IgG4改變，或者導(dǎo)至產(chǎn)生IL-10+Treg細(xì)胞，抑制變應(yīng)性炎性反應(yīng)。其他可能的機(jī)制還包括促進(jìn)向Thl反應(yīng)的免疫偏移，或是使變應(yīng)原特異性T細(xì)胞克隆凋亡或失能，從而達(dá)到使偏移的免疫系統(tǒng)恢復(fù)到平衡狀態(tài)的目的。因此，SLIT屬于對(duì)“因”治療[5]。在免疫治療期間部分患者有鼻炎癥狀發(fā)作，在急性發(fā)作期可合并使用抗組胺藥、噴鼻激素等對(duì)癥治療，緩解期予以減量維持或間歇用藥。

對(duì)于舌下特異性免疫療法，文獻(xiàn)關(guān)于深入研究臨床用藥的指導(dǎo)治療方案方面的報(bào)道不多，而在臨床實(shí)踐中，SLIT的起效時(shí)間和累計(jì)劑量是進(jìn)行治療的重要臨床參考指標(biāo)，對(duì)臨床醫(yī)師治療方案有指導(dǎo)意義。本研究顯示302例舌下含服粉塵螨滴劑免疫治療的患者中171例(56.6%)于用藥的10周內(nèi)起效(10周用藥的累積計(jì)量為4220 μg)，其中于2、4、6、8、10周藥物起效的免疫治療患者人數(shù)分別為25、40、52、33、20例，第6周為藥物起效的高峰期。研究提示變應(yīng)性鼻炎患者舌下含服粉塵螨滴劑的治療時(shí)間較快，在10周內(nèi)超過50%的患者起效，出現(xiàn)臨床癥狀和體征的改善，臨床醫(yī)師就可以根據(jù)該起效時(shí)間節(jié)點(diǎn)，較早地調(diào)整綜合治療方案，逐步減少對(duì)癥治療藥物的種類和劑量，這樣不影響患者生活質(zhì)量而最大化地減輕患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，也增加患者對(duì)免疫治療的信心和順應(yīng)性。而在藥物起效前的較短時(shí)期，為較好的控制癥狀，且提高患者免疫治療的順應(yīng)性，應(yīng)給以患者足夠的對(duì)癥治療。本研究還發(fā)現(xiàn)藥物起效12～16周后部分患者出現(xiàn)癥狀和體征評(píng)分的升高，這種藥物起效后鼻炎發(fā)作可能患者免疫治療后自身免疫調(diào)節(jié)有關(guān)，臨床醫(yī)師可予對(duì)癥治療加強(qiáng)控制。通過免疫治療起效時(shí)間的明確，臨床醫(yī)師可依據(jù)它制定不同治療時(shí)期的“對(duì)癥+對(duì)因”綜合治療方案，尤其是臨床合并對(duì)癥藥物劑量的增減，適當(dāng)降低治療的直接或間接的治療成本，使患者其有較好順應(yīng)性完成整個(gè)免疫療程，減少脫落率。

Nerin N.Bahceciler等曾對(duì)舌下給藥治療患有變應(yīng)性鼻炎和過敏性哮喘的的兒童進(jìn)行了6個(gè)月的臨床觀察，研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)過舌下給藥治療，臨床癥狀得到了很好的改善，血清總IgE水平也降低，并且未發(fā)現(xiàn)任何不良反應(yīng);C.Lombardi等對(duì)舌下給藥治療方式的安全性進(jìn)行了長達(dá)3年的研究，發(fā)現(xiàn)舌下給藥方法療效確切、用藥安全，未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)[6-8]，國外對(duì)舌下特異性免疫療法的療效和安全已得到肯定，故此2001年世界衛(wèi)生組織正式推薦舌下含服特異性免疫治療作為替代傳統(tǒng)皮下注射的脫敏療法。本研究隨訪1年以上的105例患者中顯效24例，有效62例，無效19例，總有效率為81.9%。與國內(nèi)李祖望[9]、黃學(xué)勤[10]等的研究結(jié)果相符，舌下含服粉塵螨滴劑免疫治療變應(yīng)性鼻炎是有效的。整個(gè)治療期間，共發(fā)生不良反應(yīng)11例，無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。該舌下特異性免疫療法是較安全的，因此認(rèn)為舌下特異性免疫治療具有很好的臨床應(yīng)用價(jià)值，值得推廣。本研究存在一定的問題:本研究顯示舌下免疫治療1年具有良好的療效及安全性，更長時(shí)間的情況需進(jìn)一步研究評(píng)估中;未加入免疫學(xué)指標(biāo)包括血清sIgE、sIgG4水平的評(píng)估;未設(shè)立對(duì)癥藥物或安慰劑對(duì)照組以對(duì)比。這些都需要在以后的研究中不斷改進(jìn)。

[1]鐘文偉，趙云峰，黃錦葵，等.412例湛江地區(qū)變應(yīng)性鼻炎患者變應(yīng)原點(diǎn)刺試驗(yàn)結(jié)果分析.廣東醫(yī)學(xué)院院報(bào)，2008，26(4):439-440.

[2]中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志編輯委員會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)耳鼻咽喉科分會(huì).變應(yīng)性鼻炎的診治原則和推薦方案(2004年，蘭州).中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志，2005，40:166-167.

[3]卞如濂.唐法娣，呼吸藥理學(xué)新論，人民衛(wèi)生出版社，2004:436.

[4]Mike Thomas.Allergic rhinitis:evidence for impact on asthma.BMC Pulmonary Medicine，2006，6:S4.

[5]程雷，李華斌.世界變態(tài)反應(yīng)組織舌下免疫治療意見書(2009)解讀.中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志，2011，46(1):80-83.

[6]C.Lombardi，S.Gargioni，A.Melchiorre，A.Tiri，P.Falagiani，G.W.Canonica，G.Passalacqua，Safety of sublingual immunotherapy with monomeric allergoid in adults:multicenter post-marketing surveillance study，Allergy，2001:56:989-992.

[7]Martin Penagos，MSc;Enrco Compalati，F(xiàn)rancesco Tarantini，Rodrigo Baena-Cagnani，Jose Huerta，Giovanni Passalacqua，Giorgio Walter Canonica;2006，Efficacy of sublingual immunotherapy in the treatment of allergic rhinitis in pediatric patients 3 to 18 years of age:a meta-analysis of randomized placebo-controlled;Annals of Allergy，Asthma＆Immunology，97(10):141.

[8]G.W.Canonica，G.Passalacqua;Sublingual immunotherapy in the treatment of adult allergic rhinitis patients，Allergy，2006，61(suppl.81):20-23.

[9]李祖望，許昱，陶澤璋，陳婉儀，鄧愛玲，孔勇剛.標(biāo)準(zhǔn)化塵螨變應(yīng)原疫苗舌下免疫治療變應(yīng)性鼻炎的臨床研究.中國耳鼻咽喉頭頸外科，2010，17(1):4-6.

[10]黃學(xué)勤，程學(xué)仕，王俊芳，楊洋.粉塵螨滴劑治療變應(yīng)性鼻炎的臨床療效及安全性觀察.安徽醫(yī)藥，2010，14(6):718-719.