賈雪梅 楊光福

急性肺損傷(acute lung injury，ALI)/急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)是指由非心源性的各種非內(nèi)外致病因素如嚴(yán)重感染、創(chuàng)傷、休克、吸入有毒氣體、某些藥物、中毒等所導(dǎo)致的急性、進(jìn)行性缺血性呼吸衰竭[1]。ALI/ARDS是臨床常見(jiàn)的危重癥，其病死率高達(dá)35%～40%。ALI/ARDS的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，涉及多個(gè)環(huán)節(jié)，受損的靶細(xì)胞多，其中炎癥反應(yīng)失控是本質(zhì)，由此導(dǎo)致彌漫性肺泡損傷是其主要病理特征[2]。本文就ALI/ARDS發(fā)病機(jī)制中幾個(gè)重要問(wèn)題作一闡述。

1 ALI/ARDS病因及病理生理機(jī)制

引起ALI/ARDS的病因有100多種，不同因素所致的ARDS在病程和預(yù)后有所不同，而將其病因分為直接肺損傷和間接肺損傷兩大類:①直接肺損傷因素:嚴(yán)重肺部感染、胃內(nèi)容物吸入、肺或胸部挫傷、吸入有毒氣體、淹溺、氧中毒等。②間接肺損傷因素:膿毒癥、全身炎癥反應(yīng)綜合征、休克、嚴(yán)重的非胸部創(chuàng)傷、重癥胰腺炎、大量輸血(液)、藥物過(guò)量、中毒、體外循環(huán)、彌漫性血管內(nèi)凝血等。當(dāng)直接肺損傷因素作用于肺時(shí)，損傷首先累及肺泡上皮，并促使肺泡巨噬細(xì)胞炎癥反應(yīng)鏈的激活，導(dǎo)致肺內(nèi)炎癥反應(yīng);肺泡上皮損傷可通過(guò)以下機(jī)制導(dǎo)致肺損傷的發(fā)生:①肺泡上皮損傷導(dǎo)致屏障功能下降，肺泡滲出增多。②肺泡上皮細(xì)胞完整性的破壞以及Ⅱ型上皮細(xì)胞的破壞導(dǎo)致肺水的清楚障礙。③Ⅱ型上皮細(xì)胞的破壞造成表面活性物質(zhì)合成減少。④肺泡上皮損傷后期會(huì)導(dǎo)致肺纖維化。因此肺內(nèi)源性ARDS病理表現(xiàn)以肺泡腔內(nèi)改變?yōu)橹?，引起肺泡腔?nèi)水腫、纖維蛋白、膠原蛋白滲出和中性粒細(xì)胞聚集，可合并肺泡內(nèi)出血，導(dǎo)致肺實(shí)變。當(dāng)間接肺損傷因素激活全身炎癥反應(yīng)，肺外炎性介質(zhì)通過(guò)循環(huán)系統(tǒng)進(jìn)入肺內(nèi)，肺作為全身炎癥反應(yīng)的靶器官引起進(jìn)一步損傷，首先導(dǎo)致肺血管充血，血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，血管通透性增加及單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、多核細(xì)胞、血小板等炎性細(xì)胞的聚集，進(jìn)而引起肺小血管的充血和肺間質(zhì)水腫，導(dǎo)致肺泡萎陷，但肺泡腔的結(jié)構(gòu)相對(duì)正常。

2 肺臟對(duì)炎癥的易感性

肺的特殊結(jié)構(gòu):①肺臟是一個(gè)對(duì)外開放的藏污納垢、吐故納新的特殊器官，極易遭受外源刺激物襲擊而使肺損傷。②肺又是唯一接受全部心排血量的臟器。因此首當(dāng)其沖地接受全身血液循環(huán)中的微生物、炎癥細(xì)胞及炎癥介質(zhì)。因此肺的結(jié)構(gòu)特殊及生理特殊極易招致發(fā)生肺臟受損，人體任何部位的炎癥均可波及肺臟。其受損后肺臟狀態(tài)取決于致病因素的強(qiáng)度、持續(xù)時(shí)間及計(jì)提抵抗力的大小，或恢復(fù)或發(fā)展[3]。

3 ALI/ARDS的發(fā)病機(jī)制

近年我國(guó)在ALI/ARDS發(fā)病機(jī)制方面的研究進(jìn)一步證實(shí)和豐富了炎癥/抗炎癥、氧化/抗氧、凝血/纖溶系統(tǒng)和細(xì)胞凋亡等在ALI/ARDS發(fā)病機(jī)制中的作用，另外，水通道蛋白的發(fā)現(xiàn)使肺水腫的發(fā)生過(guò)程有了新的理解，遺傳因素是急性肺損傷的罹患因素之一。

3.1 炎癥反應(yīng)介導(dǎo)的損傷目前大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，各種病因誘發(fā)的肺內(nèi)或全身過(guò)度活化的炎癥反應(yīng)是引起ALI/ARDS的主要發(fā)病機(jī)制。肺內(nèi)多形核細(xì)胞(PMN)、肺泡巨噬細(xì)胞(AM)等炎癥細(xì)胞的激活以及大量炎性介質(zhì)、細(xì)胞因子的釋放被認(rèn)為是ALI/ARDS的特征性標(biāo)志。

3.1.1 PMN的作用PMN是造成過(guò)度炎性反應(yīng)的元兇，PMN可通過(guò)以下四個(gè)方面導(dǎo)致肺損傷:①PMN被激活時(shí)能產(chǎn)生和釋放活性氧家族，通過(guò)氧化細(xì)胞膜脂質(zhì)直接損傷肺實(shí)質(zhì)細(xì)胞，還損傷毛細(xì)血管基底膜，造成肺水腫。②PMN釋放彈性蛋白酶，分解彈力纖維、膠原(包括Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型)、纖維蛋白原、纖維連接蛋白和蛋白多糖等多種結(jié)締組織成分，造成肺纖維網(wǎng)狀支架塌陷，肺毛細(xì)血管通透性增加，引起肺不張。③基質(zhì)金屬蛋白酶:在病理狀態(tài)下具有消化膠原、蛋白多糖的作用，破壞基底膜的完整性，加重肺水腫。④防御素:存在于嗜苯胺藍(lán)顆粒中，具有調(diào)節(jié)炎癥相關(guān)的多種途徑的能力，機(jī)制不清楚。

3.1.2 AM的作用AM主要分布在肺泡腔內(nèi)，其數(shù)量為肺泡常駐細(xì)胞的80%[4]，AM不僅有吞噬功能，而且具有分泌功能。AM受導(dǎo)致ALI的各種因素(創(chuàng)傷、感染等)刺激后可合成、釋放腫瘤壞死因子(TNF-a)、白細(xì)胞介素-1(IL-1)等多種炎性因子，不及啟動(dòng)了炎性級(jí)聯(lián)反應(yīng)，且可增加炎性反應(yīng)部位血管內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子的表達(dá)，使PMN易于粘附。PMN遷移至肺間質(zhì)和肺泡，發(fā)生肺內(nèi)聚集，并被激活后產(chǎn)生呼吸暴發(fā)，損傷肺組織引起ALI/ARDS。現(xiàn)在觀點(diǎn)認(rèn)為AM的激活在ALI/ARDS始動(dòng)環(huán)節(jié)中起到導(dǎo)火索的作用。

3.1.3 細(xì)胞因子的作用ALI/ARDS中復(fù)雜的細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)和其他促炎化合物發(fā)動(dòng)和增強(qiáng)了炎癥反應(yīng)。參與ALI的細(xì)胞因子有促炎細(xì)胞因子如TNF-a、IL-1、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、血小板活化因子、r-干擾素等。其中TNF-a、IL-1具有觸發(fā)進(jìn)一步炎癥反應(yīng)的作用，被稱之為“早期反應(yīng)細(xì)胞因子”。TNF-a是介導(dǎo)ALI的主要細(xì)胞因子，它能夠誘導(dǎo)肺內(nèi)皮細(xì)胞活化、白細(xì)胞遷移、粒細(xì)胞脫顆粒和毛細(xì)血管滲漏，積聚的水腫液進(jìn)一步阻礙了肺泡細(xì)胞的灌流和氧氣交換，引起ARDS。IL-1β可刺激多種趨化因子的產(chǎn)生，如白細(xì)胞介素-8、上皮細(xì)胞來(lái)源的中性粒細(xì)胞趨化物、單核細(xì)胞趨化肽及巨噬細(xì)胞炎性趨化肽Ⅰa等，它在ALI/ARDS的炎性級(jí)聯(lián)反應(yīng)中占有主導(dǎo)位置[5]?？寡准?xì)胞因子有白細(xì)胞介素-4、10、13、17及白細(xì)胞介素-I ra。Park等[6]認(rèn)為ALI/ARDS時(shí)患者支氣管肺泡灌洗液中促炎因子和抗炎因子濃度均有升高，提示促炎因子與抗炎因子的比例失調(diào)在ALI/ARDS的發(fā)病機(jī)制中具有關(guān)鍵性作用。

3.2 凝血和纖溶失衡的作用近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，ALI/ARDS的發(fā)生與肺內(nèi)凝血與纖維蛋白溶解作用異常密切相關(guān)。研究顯示ALI/ARDS患者有組織因子激活，蛋白C活化下調(diào)和纖溶酶原激活物抑制劑-1產(chǎn)生增多[7]。這些異常變化使得肺泡內(nèi)環(huán)境由抗凝和促纖維蛋白溶解作用轉(zhuǎn)化為促凝血和抗纖維蛋白溶解作用。凝血和纖溶級(jí)聯(lián)反應(yīng)的失調(diào)，ALI/ARDS肺血管內(nèi)常出現(xiàn)血小板纖維素性微血栓，血管外纖維素沉著，病程嚴(yán)重程度與合并彌漫性血管內(nèi)凝血相關(guān)[8]。凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)也是強(qiáng)有力的前炎癥反應(yīng)的刺激物[9]。凝血酶可促進(jìn)PMN粘附于內(nèi)皮細(xì)胞，并表達(dá)選擇素和激活血小板受體。纖維素可增加血管通透性，激活內(nèi)皮細(xì)胞，誘導(dǎo)PMN粘附和遷移。凝血增強(qiáng)，凝血產(chǎn)物進(jìn)一步加重內(nèi)皮損傷，炎癥反應(yīng)放大，炎癥介質(zhì)的過(guò)度表達(dá)又促進(jìn)凝血活化，即所謂的凝血和炎癥反應(yīng)之間的交叉活化。用重組人激活的C蛋白治療重度膿毒癥者能顯著降低病死率[10]，提示調(diào)控凝血與纖溶間的平衡亦可能是治療ALI/ARDS的有效靶點(diǎn)。

3.3 氧化還原不平衡近十幾年來(lái)，肺氧化還原不平衡學(xué)說(shuō)在ALI的發(fā)生、發(fā)展的作用得到高度重視。大量過(guò)度產(chǎn)生的氧自由基游離在細(xì)胞膜內(nèi)外，可直接或間接引發(fā)DNA損傷、蛋白質(zhì)及酶功能失調(diào)、細(xì)胞凋亡及細(xì)胞膜脂質(zhì)氧化等，從而使機(jī)體漸失去了賴以生存的以細(xì)胞為單位的物質(zhì)基礎(chǔ)[11]。如果(肺)抗氧化酶系統(tǒng)在清除過(guò)度產(chǎn)生的氧自由基、保護(hù)肺抵抗氧化性肺損傷和維持內(nèi)環(huán)境的氧化還原平衡中的作用受到嚴(yán)重消減，則機(jī)體就不能維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，繼而造成細(xì)胞壞死及組織器官功能紊亂。百草枯中毒誘導(dǎo)組織損傷的生化機(jī)制雖不完全清楚，但較為公認(rèn)的機(jī)理是自由基損傷。Zong等證實(shí)了百草枯可誘導(dǎo)活性氧產(chǎn)生，并肯定有氧自由基和羥自由基形成[12]。氧自由基大量生成，超過(guò)機(jī)體的清除能力，自由基可損傷肺血管內(nèi)皮細(xì)胞/肺泡上皮細(xì)胞，引起肺的通透性增加，形成ALI。依達(dá)拉奉作為氧自由基清除劑，應(yīng)用于燒傷休克型ALI大鼠和膿毒癥型ALI大鼠，可有效地減輕ALI，起到保護(hù)ALI的作用[13，14]。

3.4 細(xì)胞凋亡近年來(lái)，ALI發(fā)病過(guò)程中細(xì)胞凋亡的作用日益受到重視。細(xì)胞因子可通過(guò)抑制炎癥細(xì)胞凋亡、延長(zhǎng)炎癥反應(yīng)時(shí)間，促進(jìn)肺血管內(nèi)皮細(xì)胞、肺泡上皮細(xì)胞凋亡，加重毛細(xì)血管-肺泡損傷而參與ALI的炎癥反應(yīng)過(guò)程。研究發(fā)現(xiàn)ALI時(shí)肺組織內(nèi)炎癥因子的大量釋放和短暫升高的鈣離子使游出的PMN的正常凋亡途徑發(fā)生障礙，造成PMN持續(xù)處于激活狀態(tài)及持續(xù)釋放毒性內(nèi)容物，導(dǎo)致ALI[15]。參與肺組織炎癥反應(yīng)的炎性細(xì)胞還有肺泡巨噬細(xì)胞(PAM)，PAM能清除凋亡細(xì)胞，并介導(dǎo)自身和其他細(xì)胞的凋亡。ALI時(shí)PAM自身凋亡增加，吞噬能力下降，導(dǎo)致大量凋亡的PMN不能及時(shí)被吞噬清除，產(chǎn)生遲發(fā)性壞死，加重炎癥反應(yīng)。在ALI時(shí)，肺血管內(nèi)皮細(xì)胞(LVEC)凋亡增加，改變了肺血管內(nèi)皮-肺泡上皮屏障結(jié)構(gòu)的完整性，致使血管內(nèi)皮細(xì)胞間隙增大，血管通透性增加，液體和蛋白滲漏到肺泡內(nèi)，引起氣體交換障礙[16]。LVEC過(guò)度凋亡可能是ARDS的發(fā)生機(jī)制之一[17]。肺泡上皮細(xì)胞(APC)覆蓋于肺表面，直接與外界物質(zhì)和分子接觸。APC具有多種保護(hù)功能如:清除粘液、分泌保護(hù)性物質(zhì)抵抗微生物襲擊、形成肺泡巨噬細(xì)胞等。實(shí)驗(yàn)證實(shí)APC凋亡會(huì)引起肺泡內(nèi)蛋白含量增加，肺泡間隔增厚、PMN聚集、炎癥因子分泌。持續(xù)靜脈泵注腎上腺髓質(zhì)素通過(guò)抑制APC凋亡，可減輕炎癥反應(yīng)，改善ALI時(shí)毛細(xì)血管高通透性，實(shí)現(xiàn)對(duì)ALI的保護(hù)作用[18]。

3.5 水通道蛋白與肺損傷在肺組織肺泡內(nèi)水的轉(zhuǎn)運(yùn)主要有兩條途徑，一是伴隨納的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn);二是經(jīng)肺泡上皮上的水通道蛋白(AQPs)。肺損傷的重要病理生理改變之一是肺水腫。肺血管通透性增加造成肺泡內(nèi)大量液體積聚，從而導(dǎo)致肺泡塌陷、肺內(nèi)分流增加，通氣/血流比例嚴(yán)重失調(diào)，出現(xiàn)頑固的低氧血癥。因此，有效清除肺泡內(nèi)積聚的過(guò)多液體、維持肺泡腔內(nèi)相對(duì)干燥的環(huán)境對(duì)有效的氣體交換具有重要意義。AQPs可能參與肺水腫的發(fā)病機(jī)制。肺水腫時(shí)，液體首先積聚在支氣管周圍，繼而進(jìn)入肺間質(zhì)和肺泡腔。在氧毒性大鼠，肺AQP1在肺水腫時(shí)表達(dá)下調(diào)，AQP5在不同時(shí)間表達(dá)上調(diào)或下調(diào)，推測(cè)AQP1、AQP5在急性肺損傷時(shí)水的清除中起調(diào)節(jié)作用，且二者的作用環(huán)節(jié)不完全一致[19]，AQP1主要是清除支氣管和脈管周圍組織的水份，而AQP5則是清除肺泡腔內(nèi)的水份。Towne經(jīng)患有病毒性肺炎的小鼠模型研究顯示與肺部感染、水腫有關(guān)，AQPs參與肺部感染時(shí)異常液體流動(dòng)[20]。進(jìn)一步研究水通道對(duì)肺泡內(nèi)液體轉(zhuǎn)運(yùn)的作用，將為ALI/ARDS的治療提供有效途徑。

3.6 個(gè)體差異和遺傳因素的影響個(gè)體特性和基因遺傳也可能是ALI易患因素之一[21]。較多研究證實(shí)，ALI/ARDS的發(fā)病和與患者的異質(zhì)性有關(guān)，遺傳因素在ALI/ARDS的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中具有重要作用。邱海波等[22]研究顯示TNF-a、IL-1β和IL-1 ra基因多態(tài)性與ALI/ARDS的發(fā)病和預(yù)后無(wú)明確相關(guān)性，但TNF-β等位基因1和2與ALI/ARDS的預(yù)后有關(guān)。該課題組還發(fā)現(xiàn)血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶(ACE)基因I/D多態(tài)性影響中國(guó)漢族人群ALI/ARDS患者的預(yù)后，DD型患者預(yù)后差[23]。與ALI/ARDS發(fā)病和預(yù)后相關(guān)的基因單核苷酸多態(tài)性尚需進(jìn)一步驗(yàn)證。

4 結(jié)語(yǔ)

綜上，ALI/ARDS的發(fā)病機(jī)制錯(cuò)綜復(fù)雜，涉及炎癥反應(yīng)失控、凝血與纖溶、氧化還原失衡、細(xì)胞凋亡、水通道蛋白的作用及遺傳因素等多個(gè)層面，且這些層面互相關(guān)聯(lián)、相互影響，形成復(fù)雜的細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)和細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)。深入探討ALI/ARDS的發(fā)病機(jī)制將為臨床治療提供更多依據(jù)和新的作用靶點(diǎn)。

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