劉振東

HBV感染為現(xiàn)代人類最為常見(jiàn)而嚴(yán)重的疾患之一，據(jù)統(tǒng)計(jì)，至今全球共有4億人攜帶HBV。這些感染者中經(jīng)5～10年左右10%演變?yōu)槁砸倚透窝?CHB)，25%的CHB將死于肝硬化或肝癌。慢性乙型肝炎的防治形勢(shì)仍然相當(dāng)嚴(yán)峻，根據(jù)其發(fā)病機(jī)理探索和發(fā)現(xiàn)更為有效的治療方法和藥物，提高慢性乙型肝炎的治療效果是當(dāng)前研究的重點(diǎn)［1］。

1 慢性乙型肝炎發(fā)病過(guò)程

病毒復(fù)制能力與宿主免疫反應(yīng)的相互作用決定了HBV感染過(guò)程，其遠(yuǎn)期后果取決于病毒復(fù)制被持久抑制時(shí)肝病的嚴(yán)重程度。再次感染HBV可能增加肝纖維化、肝硬化和肝癌的風(fēng)險(xiǎn)。HBV表面抗原(HBsAg)陽(yáng)性與HBsAg陰性男性患者比較，其患肝癌的相對(duì)危險(xiǎn)系數(shù)為9.6，而HBsAg和HBVe抗原(HBeAg)皆為陽(yáng)性的男性患者的危險(xiǎn)系數(shù)上升至60.2。HBeAg陽(yáng)性且伴有肝硬化的患者存活率較低，說(shuō)明病毒復(fù)制對(duì)HBV感染后果起關(guān)鍵作用，應(yīng)盡可能在發(fā)病初期持續(xù)抑制HBV復(fù)制。

2 乙型肝炎的治療

2.1 抗病毒治療

2.1.1 干擾素 干擾素(Interferon，IFN)是機(jī)體免疫細(xì)胞產(chǎn)生的一種具有抗病毒、抗細(xì)胞增殖和免疫調(diào)節(jié)等生物活性的細(xì)胞因子，是目前公認(rèn)有效的抗病毒藥物。主要作用靶位點(diǎn)是HBV-DNA，抑制病毒蛋白的表達(dá)，表現(xiàn)為HBV及乙型肝炎e抗原(HBeAg)均可能轉(zhuǎn)陰。另外，IFN-α還通過(guò)免疫調(diào)節(jié)機(jī)制，調(diào)節(jié)機(jī)體對(duì)乙型肝炎病毒的免疫應(yīng)答，協(xié)助抗病毒效應(yīng)。

IFN-α治療慢性乙型肝炎療效報(bào)道各異，且差別較顯著。國(guó)內(nèi)外權(quán)威報(bào)道顯示：IFN-α治療近期有效率40% ～50%，持續(xù)性病毒應(yīng)答約30% ～40%，即持久的HBV-DNA和HBeAg轉(zhuǎn)陰，血清ALT復(fù)常［2］。有關(guān)HBeAg陰性患者的4次隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明，治療結(jié)束時(shí)應(yīng)答率為38% ～90%，但持久應(yīng)答率僅為10% ～47%(平均24%)［3］。普通 IFN-α 療程至少1年才能獲得較好的療效［4］。臨床試驗(yàn)表明，IFN-α只有在血清HBeAg陽(yáng)性、血清低水平 HBV-DNA和丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)持續(xù)增高、肝功能代償良好者的患者中顯示較好的療效［5］。為了加強(qiáng)療效，可在治療開(kāi)始時(shí)進(jìn)行誘導(dǎo)治療，即每日1次，用藥0.5～1月后改為每周3次，至療程結(jié)束［6］。

2.1.2 核苷類似物

2.1.2.1 拉米夫定(lamivudine，LMD) LMD為雙脫氧核苷類似物，是逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(全稱：2'-3'-雙脫氧-3-硫代胞嘧啶核苷，3TC)。與干擾素的作用機(jī)制不同，LMD不影響宿主的免疫反應(yīng)，而主要抑制HBV-DNA的合成。大量臨床試驗(yàn)表明，服用LMD100 mg/d，2～4周時(shí)血清HBV-DNA水平明顯下降，12周時(shí)HBV-DNA累計(jì)陰轉(zhuǎn)率90%以上，52周持續(xù)陰轉(zhuǎn)率80%，HBeAg/HBeAb血清轉(zhuǎn)換率為5% ～8%［7］。

2.1.2.2 阿德福韋 阿德福韋為5-單磷酸脫氧腺苷(dAMP)類似物，對(duì)乙肝病毒及其他病毒具有強(qiáng)大的抗病毒活性。尤其對(duì)拉米夫定耐藥的慢性乙型肝炎有較好療效，把拉米夫定耐藥的患者分成三組，分別給予拉米夫定、拉米夫定+阿德福韋酯、阿德福韋酯治療，在兩組阿德福韋酯治療的患者均出現(xiàn)明顯的DNA下降。48周時(shí)，拉米夫定組未出現(xiàn)HBeAg和HBeAb的轉(zhuǎn)換，而合用組和單用阿德福韋酯組HBeAg陰轉(zhuǎn)率分別為17%和16%，HBeAg陽(yáng)性者為6%和11%［8］。研究表明，阿德福韋酯對(duì)拉米夫定變異株有明顯的抑制作用，在繼續(xù)給予拉米夫定治療的同時(shí)加用阿德福韋酯治療后，能顯著抑制HBV、改善肝功能、增加HBeAg的血清轉(zhuǎn)換率［9］?？梢?jiàn)，阿德福韋酯治療出現(xiàn)耐藥變異的發(fā)生率可能性很小，對(duì)拉米夫定變異株有明顯的抑制作用，并顯著改善肝功能，延長(zhǎng)治療時(shí)間，臨床療效將進(jìn)一步提高。

2.2 免疫調(diào)節(jié) 大量研究證明，慢性乙肝存在免疫功能低下，尤其對(duì)HBV存在特異性的免疫功能低下和免疫耐受，使人體不能清除HBV。因此，在慢性乙肝抗病毒治療中，提高機(jī)體免疫功能，打破免疫耐受是十分重要的。目前應(yīng)用于慢性乙肝治療的多為非特異性免疫調(diào)節(jié)劑，如胸腺肽、胸腺素a、多糖類物質(zhì)、左旋咪唑涂布劑、抗乙肝免疫核糖核酸等等，但療效不高。

總之，針對(duì)慢性乙型肝炎現(xiàn)有的治療方法尚不能令人滿意，由于患者存在多方面差異，針對(duì)不同情況，采用個(gè)體化治療方式，選擇有效的抗病毒藥物，單一、聯(lián)合或序貫治療，或調(diào)整劑量和療程，可能會(huì)進(jìn)一步提高抗病毒的療效。

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