張燕堂 張穎 商戰(zhàn)平

二苯乙烯苷對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化作用的研究

張燕堂 張穎 商戰(zhàn)平

近年來(lái)，隨著人們生活習(xí)慣的改變和水平的提高，膳食結(jié)構(gòu)的改變以及人口老齡化等原因，動(dòng)脈粥樣硬化(AS)發(fā)病率呈現(xiàn)上升趨勢(shì)。從中藥中尋找能防治動(dòng)脈粥樣硬化的有效藥物一直備受關(guān)注，二苯烯苷(TSG)是中藥何首烏的主要有效成分，經(jīng)過(guò)大量的研究證實(shí)二苯烯苷對(duì)AS具有一定的防治作用，它有抗氧化、抗腫瘤、降脂、抗炎等作用，本文通過(guò)對(duì)其動(dòng)脈粥樣硬化作用和機(jī)制做一綜述。

二苯乙烯苷;動(dòng)脈粥樣硬化;綜述

心血管疾病是危害人類健康最常見(jiàn)的病癥之一，其中動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)是心肌梗死、腦卒中和間歇性跛行等缺血性心腦血管栓塞性疾病的主要病理學(xué)基礎(chǔ)。發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜與許多因素相關(guān)。近年來(lái)，隨著人們生活習(xí)慣及水平的提高，膳食結(jié)構(gòu)的改變以及人口老齡化等原因，AS發(fā)病率呈現(xiàn)上升趨勢(shì)，因此它的危害越來(lái)越引起人們的重視［1-3］。通過(guò)大量研究，人們對(duì)AS發(fā)病機(jī)制提出不同學(xué)說(shuō)，從中藥中尋找能防治動(dòng)脈粥樣硬化的有效藥物一直備受關(guān)注，為深入研究藥物抗動(dòng)脈粥樣硬化的機(jī)制，進(jìn)一步從細(xì)胞、基因及分子水平開(kāi)展了基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究。二苯烯苷(2，3，5，4'-2tetrahydroxy-st ilbene-2-β-Dgluco side，TSG)是中藥何首烏的主要有效成分，近年來(lái)經(jīng)過(guò)大量的研究證實(shí)二苯烯苷對(duì)AS具有一定的防治作用，有抗氧化、抗腫瘤、降脂、抗炎等作用，本文通過(guò)其對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化作用和機(jī)制做一綜述，希望給動(dòng)脈粥樣硬化及動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)性疾病的研究提供一些幫助。

1 改善內(nèi)皮細(xì)胞功能

內(nèi)皮源性NO生成減少導(dǎo)致內(nèi)皮依賴性血管舒張功能受損是高膽固醇血癥引起的血管病變和AS的早期特征［4］。在適當(dāng)?shù)闹委熛聝?nèi)皮功能障礙是可逆的，NO作為一種理想的抗AS因子，可以提高NO濃度來(lái)改善血管內(nèi)皮功能。張偉［5］等人的研究表明，不同濃度TSG給藥均能顯著性升高血清和主動(dòng)脈組織NO水平，且TSG各劑量組之間存在量效關(guān)系。體內(nèi)NO是由一氧化氮合酶催化經(jīng)L-精氨酸-NO成L-胍氨酸途徑中產(chǎn)生。一氧化氮合酶(NOS)是NO合成的關(guān)鍵酶，故NOS可調(diào)節(jié)NO的生成、維持正常水平的NO濃度及內(nèi)皮功能。有研究表明，在一定劑量的TSG下能顯著性提高血清和主動(dòng)脈組織NOS水平［6］。從而起到抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用。

在受到細(xì)胞外的氧化刺激后可激活細(xì)胞膜上Rac1調(diào)控的NAD(P)H氧化酶，再促使細(xì)胞漿中ROS水平增高，活性氧(ROS)可直接激活NF-κB，也可以通過(guò)氧化還原因子1或其他途徑間接使NF-κB活化，NF-κB活化后即可入核，結(jié)合在靶基因的啟動(dòng)子上，誘導(dǎo)靶基因的轉(zhuǎn)錄。促進(jìn)各種炎癥介質(zhì)釋放而導(dǎo)致細(xì)胞的損傷。促進(jìn)了AS的發(fā)展。研究表明［7］TSG能明顯改善H2O2損傷后內(nèi)皮細(xì)胞的活性，實(shí)驗(yàn)研究顯示TSG能夠下調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞過(guò)度表達(dá)的NF-κB，從而改善內(nèi)皮細(xì)胞功能。

胡存華等［8］實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，TSG具有提高體外培養(yǎng)內(nèi)皮細(xì)胞抗氧化能力的作用，主要過(guò)程是通過(guò)降低其脂質(zhì)過(guò)氧化作用，提高清除氧自由基能力和提高具有保護(hù)作用的。SOD來(lái)提高細(xì)胞的抗氧化能力，達(dá)到對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的保護(hù)作用。

還可以通過(guò)上調(diào)AS動(dòng)脈壁中 eNOS和 eNOS mRNA的表達(dá)，并抑制iNOS和iNOS mRNA的表達(dá)從而促進(jìn)eNOS產(chǎn)生的NO合成，抑制iNOS產(chǎn)生的過(guò)量的NO合成，而對(duì)內(nèi)皮有保護(hù)作用和對(duì)血管有舒張作用，這可能是TSG抗AS的機(jī)制之一［9］。

2 抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖

平滑肌細(xì)胞(vaecular smooth muscle cell VSMC)過(guò)度增殖是AS形成的重要步驟，它與兩種因素有關(guān):增殖和(或)凋亡率下降。最近發(fā)現(xiàn)在正常血管和AS各個(gè)階段的VSMC都存在細(xì)胞凋亡［10］。有研究表明，細(xì)胞增殖與細(xì)胞的周期關(guān)系密切，細(xì)胞增殖調(diào)節(jié)最終發(fā)生在細(xì)胞的周期水平上。細(xì)胞周期存在著兩個(gè)重要的限制點(diǎn):G1/S和G2/M期，其中G1/S限制點(diǎn)是影響細(xì)胞周期的關(guān)鍵。通過(guò)限制點(diǎn)后，即使刺激信號(hào)被去除，細(xì)胞仍然會(huì)開(kāi)始DNA的復(fù)制［11］。許曉樂(lè)［12］等人的研究顯示，在血清刺激下，G0/G1期的細(xì)胞明顯減少，進(jìn)入S期、G2/M期的細(xì)胞增多，表明細(xì)胞增殖活躍。用TSG處理組與10%FBS組相比，G0/G1期比例明顯增高，S期細(xì)胞減少。因此TSG可能通過(guò)阻止VSMC通過(guò)細(xì)胞周期中的G1/S限制點(diǎn)，使其不能進(jìn)入S期來(lái)實(shí)現(xiàn)其抑制VSMCs增殖的作用。

3 穩(wěn)定斑塊作用

在正常生理?xiàng)l件下VEGF基本無(wú)表達(dá)，但在氧化型低密度脂蛋白、炎癥因了等AS危險(xiǎn)因素都可促進(jìn)VEGF的表達(dá)［13］。有研究報(bào)道，VEGF通過(guò)炎癥浸潤(rùn)和新生血管形成等作用促進(jìn)AS損傷的進(jìn)展，同時(shí)VEGF亦可刺激ICAM-1，VCAM-1、白介素和基質(zhì)金屬蛋白酶等AS危險(xiǎn)因素。TSG可以抑制VEGF的表達(dá)減少AS斑塊的血管新生和危險(xiǎn)因素的產(chǎn)生，對(duì)斑塊形成后的穩(wěn)定性有一定作用，從而發(fā)揮其抗AS的作用［1］。

TSG在預(yù)防性給藥后，能顯著性下調(diào)血管組織中MMP-2和MMP-9的表達(dá)，降低血清TNF-α、IL-6和CRP水平。從而起到抗AS、穩(wěn)定斑塊的作用［14］，使其發(fā)展為成熟的動(dòng)脈粥樣斑塊。而且還可以通過(guò)降低apoE-/-小鼠主動(dòng)脈壁ICAM-1與VCAM-1的表達(dá)，抑制 apoE-/-小鼠主動(dòng)脈壁粥樣斑塊的形成［15］。

4 抗炎作用

炎癥刺激對(duì)動(dòng)脈內(nèi)皮粘附的增多是AS早期表現(xiàn)之一，細(xì)胞分子所介導(dǎo)的炎癥細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞的粘附作用則被認(rèn)為是AS重要的始動(dòng)環(huán)節(jié)［16］。細(xì)胞粘附因子是一類能介導(dǎo)細(xì)胞間和細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)間粘附的糖蛋白，在介導(dǎo)單核細(xì)胞向內(nèi)皮細(xì)胞方面起重要作用［17］。經(jīng)過(guò)藥物干預(yù)后發(fā)現(xiàn)，TSG可以降低細(xì)胞ICAM-1、VCAM-1的蛋白表達(dá)和mRNA表達(dá)，炎癥細(xì)胞的粘附能力下降，炎癥細(xì)胞向內(nèi)皮下遷移粘附減少，即使AS的危險(xiǎn)因素產(chǎn)生減少來(lái)影響AS的發(fā)生和發(fā)展［18］。也可以在核酸水平降低ICAM 1和VCAM 1的表達(dá)，即通過(guò)抑制炎癥細(xì)胞的遷移黏附來(lái)影響AS的發(fā)生和發(fā)展［19］而且在李彩蓉等［20］的研究顯示:大劑量TSG干預(yù)后能顯著性降低血清TNF-α、CRP、IL-6水平，而提示TSG可能通過(guò)調(diào)節(jié)炎癥因水平而預(yù)防糖尿病血管并發(fā)癥的發(fā)生。為臨床的治療提供一定的理論依據(jù)。

5 調(diào)脂作用

邢淑慧等［21］臨床試用首烏片治療高膽固醇血癥共178例，治療前平均血中膽固醇值為7.05 mmol/L，治療后平均下降到1.01 mmol/L。顯效者有68例(38.2%)，改善者有42例(23.6)，無(wú)效者有54例(30%)，加重者有14例(7.9%)，有效率為61.8%。氧化低密度脂蛋白(oxidized low density lipoproteiox-LDL)是致AS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，能夠損傷內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙;趨化單核細(xì)胞至內(nèi)下間隙，促進(jìn)平滑肌細(xì)胞增殖，參與泡沫細(xì)胞形成;誘導(dǎo)大量炎癥因子的生成，加速動(dòng)脈硬化進(jìn)程。何首烏提取物能有效抑制脂蛋白氧化［22］而其主要成分二苯乙烯苷是一種多羥基酚類化合物，其調(diào)節(jié)脂類代謝的機(jī)制可能是與抑制脂肪酶的活性有關(guān)，使得脂肪分解與吸收減少，促進(jìn)脂肪排泄與轉(zhuǎn)化，降低游離脂肪酸(FFA)的水平，來(lái)抑制cAMP形成，使甘油三酯酶的活性降低，在脂肪組織中脂解作用減慢，血中非酯化脂肪酸濃度下降，使用于VLDL合成及分泌的膽固醇減少，降低TG生成減少，水解相應(yīng)增加。使得HDL升高來(lái)對(duì)抗ox-LDL的毒性，從而來(lái)促進(jìn)組織細(xì)胞內(nèi)膽固醇的清除來(lái)調(diào)節(jié)血脂的作用［23］。

6 展望

綜上所述，可以看出經(jīng)過(guò)大量實(shí)驗(yàn)研究表明，何首烏中的主要有效成分TSG具有多種藥理作用，并可通過(guò)多種途徑防治AS。對(duì)TSG抗氧化、抗腫瘤、降脂、抗炎進(jìn)行的研究和開(kāi)發(fā)，也已取得一定的進(jìn)展和成果。作為純中藥，應(yīng)用前景非常廣闊。但目前，對(duì)TSG的研究還處于起始階段，仍有不少問(wèn)題需要進(jìn)一步闡明和研究，許多研究工作需要進(jìn)一步深化。比如TSG抗動(dòng)脈粥樣硬化作用靶點(diǎn)，其他方面的藥理活性，如提高免疫，增強(qiáng)神經(jīng)功能，有無(wú)長(zhǎng)期的毒性作用等。并在現(xiàn)有的藥物研究成果的基礎(chǔ)上，對(duì)其吸收、分布、代謝及排泄等各個(gè)環(huán)節(jié)進(jìn)行再深入細(xì)致的研究，更好的揭示其發(fā)揮藥效的作用機(jī)制及物質(zhì)基礎(chǔ)，為TSG的臨床開(kāi)發(fā)利用奠定堅(jiān)實(shí)的理論基礎(chǔ)，希望能研制出具有治療明確，無(wú)或小的的純天然藥物，為人類健康、生活質(zhì)量、藥物的生產(chǎn)質(zhì)量及醫(yī)療水平的提高作出貢獻(xiàn)。

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271000山東省泰安市泰山醫(yī)學(xué)院校醫(yī)院(張燕堂)，放射學(xué)院(張穎)，病理生理教研室(商戰(zhàn)平)