張良清 高海鴻

原發(fā)性肝癌的治療現(xiàn)狀

張良清 高海鴻

原發(fā)性肝癌是我國最常見的惡性腫瘤之一，治療方面目前仍是以手術(shù)治療為主的綜合治療模式，但術(shù)后5年復(fù)發(fā)率仍較高，而且很多患者就診時(shí)已失去手術(shù)機(jī)會(huì)。近年在非手術(shù)治療方面取得可喜的進(jìn)展，很多方法可以延長壽命，改善生活質(zhì)量。該文對原發(fā)性肝癌的治療現(xiàn)狀作一綜述。

原發(fā)性肝癌;治療;現(xiàn)狀

原發(fā)性肝癌是我國最常見的惡性腫瘤之一，治療方面目前仍然是以外科手術(shù)治療為主的綜合治療模式。外科手術(shù)目前仍被認(rèn)為是最有效且有根治可能的治療手段，但很多患者就診時(shí)已失去手術(shù)治療的機(jī)會(huì)，而且手術(shù)后5年復(fù)發(fā)率亦較高。因而，非手術(shù)治療在醫(yī)學(xué)界亦得到相當(dāng)?shù)闹匾暎暝诤芏喾鞘中g(shù)治療方面取得可喜的進(jìn)展?，F(xiàn)將原發(fā)性肝癌的治療現(xiàn)狀作一綜述。

1 手術(shù)治療

目前公認(rèn)，對于癌腫直徑小于或等于3 cm的小肝癌，手術(shù)切除是可使患者獲得長期生存的重要治療方法，手術(shù)方式包括規(guī)則性肝葉切除、肝段切除或局部切除、肝移植術(shù)等手術(shù)方式。復(fù)旦大學(xué)肝癌研究所1068例小肝癌切除后5年生存率為62.7%，10年生存率46.3%［1］。直徑大于5 cm的大肝癌，因常合并肝硬化，肝功能儲備差，術(shù)后肝容量小等，無論在手術(shù)難度或是手術(shù)危險(xiǎn)性均遠(yuǎn)大于小肝癌的手術(shù)治療。但近年來，隨著手術(shù)技術(shù)進(jìn)步，大肝癌手術(shù)切除率不斷提高，包括一些10 cm甚至15 cm以上的特大肝癌都可能Ⅰ期切除。此類手術(shù)的死亡率及并發(fā)癥已降至最低，治療效果也不斷得到改善。元云飛等［2］對173例巨大肝癌患者的病例資料進(jìn)行分析，結(jié)果術(shù)后3、5和10年累積生存率分別為31.9%、21.8%和8.3%。但有些巨大肝癌無法Ⅰ期切除，可術(shù)前行經(jīng)導(dǎo)管肝動(dòng)脈栓塞化療(TACE)，肝動(dòng)脈栓塞化療(HACE)，肝動(dòng)脈結(jié)扎(HAL)，局部冷凍等綜合治療方法，使癌腫縮小后進(jìn)行Ⅱ期手術(shù)治療。復(fù)旦大學(xué)肝癌研究所204例大肝癌經(jīng)TACE或HAL+HACE縮小后再切除的5年生存率56.5%，療效與小肝癌根性切除后相類似［3］。但可切除的肝癌，應(yīng)首選Ⅰ期手術(shù)切除，不必待TACE后再手術(shù)，術(shù)前TACE并不能延長患者生存期。對于肝細(xì)胞肝癌合并門靜脈癌栓，估計(jì)能手術(shù)切除的病例可進(jìn)行肝癌切除加門靜脈取栓術(shù)加術(shù)后TACE或術(shù)中肝動(dòng)脈置管(HAI)和/或門靜脈置管(PVI)等積極、綜合的方法治療，有望能延長生存期。樊嘉等［4］將術(shù)前估計(jì)可切除的門靜脈癌栓患者分成4組:保守治療組、化療組、手術(shù)切除組、手術(shù)切除加化療組(術(shù)后TACE或HAI和/或PVI)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)手術(shù)切除加化療組中位生存時(shí)間明顯高于其他三組(P＜0.05)。肝移植術(shù)亦應(yīng)用于肝癌的治療，從理論上講，肝移植是治療肝癌的根治性方式，但目前國內(nèi)尚無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，中華外科學(xué)會(huì)肝膽外科學(xué)會(huì)組推薦采用國際上廣泛應(yīng)用的Milam標(biāo)準(zhǔn)或UCFS標(biāo)準(zhǔn)［5］。復(fù)旦大學(xué)肝癌研究所在UCSF標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)上適當(dāng)放寬對腫瘤大小的限制，提出一個(gè)肝癌肝移植適應(yīng)證新標(biāo)準(zhǔn)(上海復(fù)旦標(biāo)準(zhǔn))［6］:單發(fā)腫瘤直徑≤9 cm，或多發(fā)腫瘤≤3個(gè)且最大腫瘤直徑≤5 cm、全部腫瘤直徑總和≤9 cm，無大血管(包括門靜脈主干及大分支、肝靜脈、下腔靜脈)侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及肝外轉(zhuǎn)移。但也有肝癌切除術(shù)后復(fù)發(fā)進(jìn)行肝移植的研究，楊寧等［7］通過對肝癌切除術(shù)后復(fù)發(fā)12例(復(fù)發(fā)組)與移植前未接授手術(shù)治療47例(對照組)進(jìn)行比較，兩組無瘤期時(shí)間及1、2年存活率差導(dǎo)無顯暑性意義，認(rèn)為肝移植是肝癌切除術(shù)后復(fù)發(fā)患者的有效治療方法，但同時(shí)適應(yīng)證的選擇非常關(guān)鍵。

2 化療

對于可以手術(shù)治療的患者，應(yīng)優(yōu)先選用手術(shù)治療，然而在臨床工作中，80%原發(fā)性肝癌在確診是已存在肝內(nèi)播散、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或伴嚴(yán)重的肝硬化，不能手術(shù)治療。此時(shí)，系統(tǒng)性化療在內(nèi)的非手術(shù)療法可以提高患者的生活質(zhì)量或延長生存期。全身性化療由于其副作用大，效果不理想，臨床應(yīng)用受限。目前以局部化療常用，包括經(jīng)導(dǎo)管肝動(dòng)脈栓塞化療(TACE)，手術(shù)肝動(dòng)脈置管(HAI)和/或門靜脈置管(PVI)化療，腹腔化療等。單藥化療包括蒽環(huán)類抗瘤藥、氟尿嘧啶類、喜樹堿、鉑類、吉西他濱等，但療效不高，副作用大，現(xiàn)在一般不提倡單獨(dú)應(yīng)用。目前多采用聯(lián)合化療方案。如以ADM(E-ADM)和/或PDD為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案;以E-ADM、PDD和5-FU組成的ECF方案;還有以 L-OHP為主的聯(lián)合方案如 XELOX方案［8］及GDMOX 方案［9］等。

3 放射治療

3.1 體部伽馬刀 伽瑪?shù)妒橇Ⅲw定向多源旋轉(zhuǎn)聚焦原理治療腫瘤的大型放療設(shè)備，就一種融合現(xiàn)代計(jì)算機(jī)技術(shù)和外科技術(shù)于一體的治療性設(shè)備，它將鈷-60發(fā)出的伽瑪射線幾何聚焦，集中射于病灶，一次性、致死性的摧毀靶點(diǎn)內(nèi)組織，而射線經(jīng)過人體正常組織幾乎無傷害，并且劑量銳減，因此其治療照射范圍與正常組織分界非常明顯?？奠o波等［10］采用伽瑪?shù)秾Ω伟┻M(jìn)行治療治療后3個(gè)月總的有效率為81.0%(123/ 152)，6個(gè)月總的局部控制率及生存率分別為63.2%(96/ 152)、66.5%(101/152);1年總的局部控制率及生存率分別為39.4%(37/94)、41.5%(39/94)。

3.2 X刀立體定向放射治療 X刀是繼伽瑪?shù)吨笱杆侔l(fā)展起來的立體定向放射治療技術(shù)，這種放療系統(tǒng)由高精度立體定向系統(tǒng)、直線加速器、準(zhǔn)直器、CT，并在電子計(jì)算機(jī)幫助下，利用電子直線加速器產(chǎn)生的高能X線，通過采用高精度立體定位，三維治療計(jì)劃和在直線加速器上進(jìn)行非共面多軌跡等中心旋轉(zhuǎn)照等技術(shù)相結(jié)合，實(shí)現(xiàn)多野、多集束照射病變，集中照射靶點(diǎn)，使腫瘤病灶受到致死性高劑量照射，而周圍組織受量很小，從而獲得徹底損毀腫瘤病灶又不傷及相鄰正常組織的效果。不能或不愿手術(shù)的較小肝癌為其適應(yīng)證。此外對于相對局限的腹膜后淋巴結(jié)，不能手術(shù)和化療無效的盆腔局部病變也可應(yīng)用立體定向放療。朱啟峰［11］從1999年8月至2001年12月采用X刀治療肝癌患者40例(11例原發(fā)肝癌，29例肝轉(zhuǎn)移癌)，采用6～7個(gè)照射野進(jìn)行照射，90%劑量線包括計(jì)劃靶區(qū)(PTV)，每周三次，每次5～9Gy(平均7Gy)，總劑量從25～50Gy(平均402Gy)。結(jié)果 在所有的患者中，癥狀不同程度減輕，CR 32.5%、PR 45%、NC 12.5%、PD 10%，在12個(gè)月的隨訪中，3、6、9、12個(gè)月生存率分別為95%、67.5%、45%和275.%。

3.3 放射粒子125I植入治療 是一種將125I放射源植入腫瘤內(nèi)部，讓其持續(xù)釋放出射線以摧毀腫瘤的治療手段。每個(gè)125I粒子就像一個(gè)小太陽，其中心附近的射線最強(qiáng)，可最大限度降低對正常組織的損傷。夏棟等利用超聲引導(dǎo)下對17例肝癌行125I粒子植入治療，結(jié)果所有患者臨床癥狀得到不同程度的改善，術(shù)后復(fù)查見瘤體明顯縮小，認(rèn)為放射性粒子植入在肝癌治療中有較高的應(yīng)用價(jià)值，增加了中晚期肝癌的有效治療手段［12］。

3.4 三維適形放療(3dCRT) 是依靠CT、MRI或PET等影像技術(shù)及先進(jìn)的計(jì)算機(jī)三維治療計(jì)劃系，使放療的高劑量分布在三維方向上與靶區(qū)的實(shí)際形狀相一致，使體內(nèi)放射線的劑量主要集中在腫瘤區(qū)內(nèi)，周圍正常組織公受到很小的劑量照射。孫廣輝等［13］采用X-刀立體定向放射系統(tǒng)，CT掃描定位治療原發(fā)性肝癌。結(jié)果所有病例隨訪3～36個(gè)月，全部病例臨床癥狀均有明顯改善，病體縮小5% ～100%。

4 微創(chuàng)治療

是在CT或B超的引導(dǎo)下，經(jīng)皮穿刺或手術(shù)使用射頻、冷凍或電化學(xué)等物理方法直接作用于腫瘤組織局部，使癌組織壞死，達(dá)到縮小或消除腫瘤的目的。

4.1 射頻治療 對于小肝癌，尤其是伴有重度肝硬化的、或位于肝門區(qū)靠近大血管的小肝癌，療效好且損傷小。對于大肝癌，射頻與TACE聯(lián)合應(yīng)用，可提高療效。鮑恩武等［14］的研究表明:射頻治療后肝癌患者的機(jī)體免疫力得到增強(qiáng)，可以降低治療后腫瘤轉(zhuǎn)移的發(fā)生。對于能手術(shù)切除的小肝癌是選擇手術(shù)或是選擇射頻消融治療仍是個(gè)爭論激烈的問題，就目前已有的資料來講手術(shù)切除與局部消融治療小HCC兩者在遠(yuǎn)期存活率方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。手術(shù)切除的優(yōu)勢是局部復(fù)發(fā)率低、無瘤存活率高;不足之處是創(chuàng)傷大、術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率高、住院時(shí)間長。相反，局部消融治療的優(yōu)勢是創(chuàng)傷小、并發(fā)癥發(fā)生率低、住院時(shí)間短;不足之處是局部復(fù)發(fā)率高、無瘤存活率低［15］。

4.2 微波與射頻機(jī)制相似，近年來的研究［16］也發(fā)現(xiàn)微波除熱凝固效應(yīng)外，還有強(qiáng)機(jī)體免疫功能作用。

4.3 氬核刀-腫瘤冷熱消融治療 是90年代發(fā)展起來的最新技術(shù)，是一種只在刀尖冷凍，刀柄保持常溫，刀尖在氬氣(冷媒)作用下60 s之內(nèi)溫度降至-140℃，再借助氦氣(熱煤)又可使溫度回升至20℃ ～45℃，這種冷熱逆轉(zhuǎn)療法對腫瘤摧毀更徹底，并可調(diào)控腫瘤抗原、激活機(jī)體抗腫瘤免疫反應(yīng)。氬氦刀冷凍治療肝癌的適應(yīng)證同微波和射頻，可采用術(shù)中或經(jīng)皮穿刺治療.氬氦刀技術(shù)安全有效，損傷小、痛苦小、恢復(fù)快，可單獨(dú)及聯(lián)合應(yīng)用治療腫瘤，對肝癌的治療是有效的［17］。王春平等［18］采用氬氦超導(dǎo)手術(shù)系統(tǒng)，在B超引導(dǎo)下經(jīng)皮氬氦刀治療300例HCC患者，結(jié)果165例患者的223個(gè)瘤體［直徑(7.2±2.8)cm，5.0～15 cm］未被徹底毀損，135例的185個(gè)瘤體［直徑(5.6±0.8)cm，1.9～7.0 cm)］被完全毀損，兩組腫瘤直徑差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。265例患者隨訪中位時(shí)間為31.2(6～63)個(gè)月，徹底毀損組(經(jīng)氬氦刀治療后腫瘤被完全毀損)腫瘤原位復(fù)發(fā)率為16.3%(22/135)，肝動(dòng)脈化療栓塞(TACE)組(經(jīng)氬氦刀治療后腫瘤未被完全毀損，再聯(lián)合TACE治療)原位復(fù)發(fā)率為47.1%(41/87)，兩組腫瘤原位復(fù)發(fā)率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。早期、中期、進(jìn)展期肝癌(巴塞羅納肝癌分期標(biāo)準(zhǔn))術(shù)后生存期分別為(38.7± 3.8)、(26.5±4.2)、(16.9±1.4)個(gè)月。17例(5.7%)發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥，包括冷休克6例(2.0%)、肝癌破裂出血5例(1.7%)、應(yīng)激性胃黏膜出血4例(1.3%)、肝功能衰竭2例(0.7%)。術(shù)后肝功能多有輕度損害，2周左右恢復(fù)至術(shù)前的基線水平。

4.4 高強(qiáng)聚焦超聲 高功率聚焦超聲束聚集于體內(nèi)某一焦域，在局部產(chǎn)生瞬間高溫(可達(dá)70°～100℃)，從而破壞靶區(qū)組織，對周圍組織無損傷或損傷極少，并可反復(fù)多次治療。沙衛(wèi)紅等應(yīng)用高強(qiáng)度聚焦超聲治療進(jìn)展期肝癌，顯效和有效率分別為28.5%和60.3%，對照組分別為0%和16.7%，總體有效率(88.8%)明顯高于對照組(16.7%)，P＜0.01?；颊叩?年、2年生存率(分別為50%、30.9%)均明顯高于對照組(分別為 3.6%、0%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 P ＜0.01［19］。

5 生物治療

由于分子生物學(xué)以及基因重組技術(shù)的迅猛發(fā)展，使腫瘤的生物治療成為繼手術(shù)、放療、化療后又一種新的治療模式，并取得越來越多可喜的成果，顯示出了潛在的療效和良好的發(fā)展前景。生物治療包括分子靶向治療、免疫治療、基因治療、內(nèi)分泌治療、干細(xì)胞治療等。

6 中醫(yī)中藥治療

中醫(yī)中藥可以減輕化療藥物的副作用，改善生活質(zhì)量，延長生存期。中藥可以在多個(gè)層面對免疫系統(tǒng)發(fā)揮調(diào)節(jié)作用，通過改善機(jī)體的免疫功能從而有效阻止腫瘤的發(fā)生和發(fā)展，減輕化療藥物對機(jī)體免疫功能的損害，增加化療藥物的敏感性，加強(qiáng)對腫瘤細(xì)胞的免疫監(jiān)視［20］。吳洪斌等［21］選擇中晚期原發(fā)性肝癌病例150例，給予口服復(fù)方黨參白術(shù)顆粒，治療后腫瘤體積大小變化:完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)、進(jìn)展(PD)病例分別為 0、38、72、40;臨床癥狀和體征改善情況:72例明顯改善，54例部分改善，24例病變進(jìn)展;治療后血清AFP水平明顯下降，患者生活質(zhì)量明顯提高。吳洪斌;程琳等［22］選擇中、晚期原發(fā)性肝癌病例150例，給予口服健脾理氣顆粒，治療后72例明顯改善，54例部分改善，24例病變進(jìn)展，血清AFP水平明顯下降，患者生活質(zhì)量明顯提高。

綜上所述，雖然目前對肝癌的治療還沒有出現(xiàn)一個(gè)根本性的轉(zhuǎn)折，但是肝癌的各種治療方法和手段都取得了長足的進(jìn)步，取得了可喜的成果。相信隨著社會(huì)的進(jìn)步和醫(yī)療科學(xué)的發(fā)展，人們會(huì)在肝癌甚或癌癥的治療方面會(huì)取得一個(gè)又一個(gè)的進(jìn)步，直至最終攻克癌癥。

［1］ 樊嘉，王征.原發(fā)性肝癌外科治療進(jìn)展.消化外科，2006，5 (6):397-400．

［2］ 元云飛，李斌奎，李錦清，等.巨大肝癌手術(shù)切除治療的遠(yuǎn)期療效. 癌癥，2004，23(7):821-824．

［3］ 樊嘉，吳志全，周儉，等.不同治療模式對不能切除的肝癌Ⅱ期手術(shù)預(yù)后的影響.中華外科雜志，2001，39(10):745-748．

［4］ 樊嘉，吳志全，周儉，等.肝癌合并門靜脈癌栓的治療對策及療效比較.中華外科雜志，2003，41(11):803-804．

［5］ 陳孝平，張志偉，吳甲梅，等.原發(fā)性肝癌外科治療方法的選擇. 中華肝膽外科雜志，2005，11(10):698-700．

［6］ 樊嘉，周儉，徐泱，等.肝癌肝移植適應(yīng)證的選擇:上海復(fù)旦標(biāo)準(zhǔn).中華醫(yī)學(xué)雜志，2006，86(18):1227-1231．

［7］ 楊寧，楊廣順，邵卓，等.原發(fā)性肝癌切除術(shù)后復(fù)發(fā)的肝移植治療.中國實(shí)用外科雜志，2007，27(3):217-220．

［8］ Boige V，Raou l JL，P ignon JP，et al．Preliminary results of capecit-ab in eoxalip lat in(XELOX)in hephatocellular carcinoma(HCC).JC lin Onco，2005，23(16):4128．

［9］ T aieb J，Mansourbakh tT，DucreuxM，et al．Gemcitab ineplus oxal ip latin in advanced hepatocellular carcinoma(AHCC):Results of a phase Ⅱ study.J Clin Onco，2004，22(14):4086．

［10］ 康靜波，聶青，張麗萍，等.立體定向放射(體部伽瑪?shù)?治療原發(fā)性肝癌的療效分析.海軍總醫(yī)院學(xué)報(bào)，2005，18(1): 16-19．

［11］ 朱啟峰.X-刀治療肝癌的臨床觀察.河南腫瘤學(xué)雜志，2004，17(3):199-200．

［12］ 夏棟，付朝軍，赫春玲.超聲引導(dǎo)下125I粒子植入治療肝癌17例分析.慢性病學(xué)雜志，2010，12(8):905．

［13］ 孫廣輝，徐振峰，郭淑香，等.三維適形放射治療原發(fā)性肝癌21例療效分析.中國廠礦醫(yī)學(xué)，2005，18(2):131-132．

［14］ 鮑因武，馬慶久，賴大年，等.射頻治療原發(fā)性肝癌前后可溶性折細(xì)胞介素-2受體和腫瘤壞死因子的變化.肝膽外科雜志，2003，11(4) ∶278-279．

［15］ 殷曉煜，呂明德.小肝癌的治療:手術(shù)切除與局部消融治療的選擇.中國實(shí)用外科雜志，2010，30(7):523-525．

［16］ 管軍，姚曉平，吳孟超.微波組織凝固誘導(dǎo)荷瘤宿主的抗腫瘤效應(yīng).中華物理醫(yī)學(xué)與健康雜志，1999，21(4)∶97-99．

［17］ 趙勇潔，史秋生.氬氦刀技術(shù)及對肝癌的治療現(xiàn)狀.河南科技大學(xué)學(xué)報(bào)，2006，24(4):316-318．

［18］ 王春平，陸蔭英，王新真，等.經(jīng)皮氬氦刀冷凍消融治療原發(fā)性肝癌的療效觀察(附300例報(bào)告).解放軍醫(yī)學(xué)雜志，2008，33(12):1413-1417．

［19］ 沙衛(wèi)紅，李瑜元，周永健，等.高強(qiáng)度聚焦超聲治療進(jìn)展期肝癌的臨床療效.現(xiàn)代臨床醫(yī)學(xué)生物工程學(xué)雜志，2006，12(5): 389-392．

［20］ 張?jiān)?，楊吉?肝癌免疫治療的研究現(xiàn)狀.現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2010，18(8):1648-1650．

［21］ 吳洪斌，程琳，孟志強(qiáng).復(fù)方黨參白術(shù)顆粒對原發(fā)性肝癌治療的療效觀察.中國醫(yī)院用藥評價(jià)與分析，2009，9(3):218-220．

［22］ 吳洪斌，程琳，裘雁冰，等.健脾理氣顆粒的制備及對原發(fā)性肝癌治療的療效觀察.中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2007，27(8): 1153-1154.

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