賴愛萍 陳文鶴

1 上海體育學(xué)院運(yùn)動(dòng)科學(xué)學(xué)院（上海 200438）

2 浙江體育職業(yè)技術(shù)學(xué)院

肥胖是指體內(nèi)脂肪細(xì)胞數(shù)目增多或體積增大，脂肪（主要是三酰甘油）堆積過多，使體重超過標(biāo)準(zhǔn)體重20%以上的病理狀態(tài)[1]。隨著對(duì)其發(fā)病機(jī)理和抗肥胖治療研究的不斷深入，人們發(fā)現(xiàn)脂肪組織不僅僅是能量貯存的場(chǎng)所，而且是一個(gè)重要的內(nèi)分泌器官[2]。脂肪組織中的脂肪細(xì)胞和其它相關(guān)細(xì)胞所分泌的生物活性物質(zhì)，稱為脂肪細(xì)胞因子。2005年，日本研究人員Fukuhara等[3]分離出一種可增加糖耐量的新型脂肪細(xì)胞因子，稱為內(nèi)脂素，認(rèn)為其可能在肥胖相關(guān)的胰島素抵抗和2型糖尿病發(fā)病機(jī)理中占重要地位。但隨著作者2007年將該篇文獻(xiàn)從《Science》撤回[4]，圍繞內(nèi)脂素是否具有類胰島素作用及其在肥胖研究領(lǐng)域是否存在潛在醫(yī)學(xué)意義等方面的爭(zhēng)議不斷。本文就目前國(guó)內(nèi)外關(guān)于內(nèi)脂素與肥胖、運(yùn)動(dòng)對(duì)內(nèi)脂素影響的研究作一綜述，為更好地認(rèn)識(shí)該脂肪因子在肥胖調(diào)節(jié)過程中的作用提供借鑒，為肥胖和胰島素抵抗的運(yùn)動(dòng)治療提供新的視角。

1 內(nèi)脂素的命名和結(jié)構(gòu)

Fukuhara等[3]對(duì)兩名正常女性皮下脂肪和內(nèi)臟脂肪中8000多個(gè)cDNA的PCR產(chǎn)物進(jìn)行篩選并測(cè)序，發(fā)現(xiàn)了一個(gè)與先前在淋巴細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的前B細(xì)胞集落增強(qiáng)因子（pre-B cell colony-enhancing factor ，PBEF）的5’非編碼區(qū)序列相同的cDNA片段。該P(yáng)BEF高表達(dá)于腹部臟器脂肪組織，且與脂肪堆積有關(guān)，故命名為內(nèi)脂素（visfatin），之后發(fā)現(xiàn)其在細(xì)胞內(nèi)還發(fā)揮尼克酰胺磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶（nicotinamide phosphoribosy-ltransferase，Nampt）的作用[5]。所以，內(nèi)脂素有 visfatin、PBEF和Nampt 3個(gè)英文名稱。

內(nèi)脂素的mRNA有大小分別為2.0、2.4和4.0 kb的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物，均可被有絲分裂原誘導(dǎo)及放線菌重復(fù)誘導(dǎo)，其中，2.4kb的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物占優(yōu)勢(shì)[6]。人類該基因位于染色體7q22.1和7q31.33之間，分子 量 為 52kDa， 編 碼 491 個(gè) 氨 基 酸[7]（national center for biotechnology information accession number AAA17884）。它包含11個(gè)外顯子與10個(gè)內(nèi)含子，所有的外顯子/內(nèi)含子剪接點(diǎn)均符合AG/GT規(guī)律。內(nèi)脂素同源二聚體晶體結(jié)構(gòu)的發(fā)現(xiàn)[8]對(duì)于解釋其作為磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶和脂肪因子功能很有意義。

2 內(nèi)脂素的功能

2.1 催化作用

內(nèi)脂素可以催化煙酰胺轉(zhuǎn)變成NAD生物合成反應(yīng)中限速步驟的作用物——煙酰胺單核苷酸（nicotinamidemononucleotide， NMN）， 是 煙 酰 胺NAD 補(bǔ)救途徑的關(guān)鍵酶之一。van der Veer 等發(fā)現(xiàn)血管平滑肌細(xì)胞成熟過程中內(nèi)脂素表達(dá)上調(diào)，并能通過調(diào)控沉默信息調(diào)節(jié)因子（silent information regulator，SIRTs）的活性，參與細(xì)胞的增殖、分化及凋亡等過程[9]，故也被稱為“長(zhǎng)壽基因”[10]。

2.2 炎癥和免疫過程的調(diào)節(jié)作用

巨噬細(xì)胞是參與炎癥反應(yīng)的主要細(xì)胞之一，與成熟脂肪細(xì)胞相比，巨噬細(xì)胞不僅更高的表達(dá)多種趨化因子和內(nèi)脂素，而且還是內(nèi)臟白色脂肪組織中內(nèi)脂素的主要來源[11]。之后發(fā)現(xiàn)氧化低密度脂蛋白（oxLDLs）、腫瘤壞死因子 -α（TNF-α）、白介素 -6（IL-6）等炎性因子均可上調(diào)細(xì)胞內(nèi)脂素表達(dá)[12，13]，肥胖無(wú)糖尿病者脂肪組織內(nèi)脂素mRNA表達(dá)與巨噬細(xì)胞特異性標(biāo)記物CD68的表達(dá)顯著相關(guān)[14]。且在一些免疫系統(tǒng)病理生理情況下（如急性肺損傷[15]等）可見患者內(nèi)脂素升高。這表明脂肪細(xì)胞源和巨噬細(xì)胞源的內(nèi)脂素可能是一個(gè)重要的前炎性因子和免疫調(diào)節(jié)器，其在胞外發(fā)揮的細(xì)胞因子樣作用和胞內(nèi)發(fā)揮的酶的作用可能與此相關(guān)[16]，研究表明[17]內(nèi)脂素可以通過觸發(fā)細(xì)胞因子的產(chǎn)生和k基因結(jié)合核因子（nuclear factor-k-gene binding，NF-kB）的活化而發(fā)揮其免疫調(diào)節(jié)作用。

2.3 類胰島素作用

類胰島素作用是內(nèi)脂素與肥胖相關(guān)最密切的一個(gè)功能，也是目前爭(zhēng)議最多的。

Fukuhara等[3]發(fā)現(xiàn)具有2型糖尿病特征的KKAy肥胖小鼠內(nèi)臟脂肪內(nèi)脂素mRNA表達(dá)增加，內(nèi)脂素雜合子小鼠血糖耐量試驗(yàn)中血糖濃度較正常小鼠高，對(duì)血糖的耐受力較后者低。在不改變血胰島素濃度的情況下，重組內(nèi)脂素注射下的正常小鼠血糖濃度顯著降低，且與注射量呈正相關(guān)。同時(shí)發(fā)現(xiàn)，內(nèi)脂素還可以結(jié)合并啟動(dòng)胰島素受體，但在競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合力試驗(yàn)中與胰島素結(jié)合的位點(diǎn)不同。這些結(jié)果說明內(nèi)脂素具有類胰島素的降血糖作用，但以另一不同的方式刺激胰島素受體。然而該研究顯示內(nèi)脂素水平在生理?xiàng)l件下很低，空腹和餐后僅分別為胰島素水平的10%和3%，同時(shí)不受空腹和進(jìn)食的影響，可見內(nèi)脂素對(duì)血糖的影響可能并不大[18]，激活胰島素受體的可能是其他一些如脫甲基酯化苯醌B-1等具有類胰島素作用的小分子化合物[19]。最近的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中也未發(fā)現(xiàn)循環(huán)內(nèi)脂素與體內(nèi)糖代謝指標(biāo)有明顯相關(guān)[20]，說明內(nèi)脂素是否真正具備類胰島素功能有待進(jìn)一步證實(shí)，而且即使該功能真的存在，仍需對(duì)其信號(hào)分子作更深入的研究。

3 內(nèi)脂素與肥胖

3.1 促進(jìn)脂肪細(xì)胞分化

內(nèi)脂素能促進(jìn)前脂肪細(xì)胞中甘油三酯的合成與聚集，增加了PPAR- γ等脂肪細(xì)胞分化關(guān)鍵因子的表達(dá)[3]，并能對(duì)脂肪組織產(chǎn)生直接效應(yīng)[21]，說明內(nèi)脂素可以通過旁分泌或自分泌途徑，促進(jìn)前脂肪細(xì)胞的分化和脂質(zhì)的儲(chǔ)存。

3.2 肥胖個(gè)體的內(nèi)脂素水平及減肥后內(nèi)脂素的變化

Araki[22]等發(fā)現(xiàn)日本肥胖兒童血漿內(nèi)脂素濃度高于正常對(duì)照組，且與內(nèi)臟脂肪面積相關(guān)，認(rèn)為血漿內(nèi)脂素水平是反映肥胖兒童內(nèi)臟脂肪堆積量的良好指標(biāo)。成年肥胖者也呈現(xiàn)出比正常對(duì)照組更高水平的內(nèi)脂素濃度（P = 0.0006），并有隨年齡增長(zhǎng)而下降的趨勢(shì)[23]。

肥胖個(gè)體血清內(nèi)脂素水平升高與胰島素抵抗、血壓和炎癥因子有關(guān)，因此與增加2型糖尿病和心血管病風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)[24]。但 Pagano等[25]卻發(fā)現(xiàn)肥胖者血漿內(nèi)脂素濃度顯著低于正常對(duì)照組。Hallschmid等[26]報(bào)道人體腦脊髓液內(nèi)脂素水平隨體脂升高而下降，認(rèn)為這是由于肥胖個(gè)體內(nèi)脂素通過血腦屏障的能力減弱，中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)脂素水平不足或抵抗，與肥胖的發(fā)病機(jī)理有關(guān)。此外，研究發(fā)現(xiàn)通過運(yùn)動(dòng)或控制飲食減肥的肥胖男女血內(nèi)脂素水平隨體重的下降而下降[27，28]，而一項(xiàng)關(guān)于胃減肥術(shù)致肥胖男女體重下降的調(diào)查結(jié)果顯示，其血內(nèi)脂素水平反而比之前升高了[29]，這可能與減肥手術(shù)后肥胖者體重丟失量和腰圍變化有關(guān)[30]。出現(xiàn)上述截然不同的兩種結(jié)果的原因可能是樣本量、研究對(duì)象、個(gè)體遺傳、減肥方法等不同造成的。此外，內(nèi)脂素檢測(cè)的不同方法[31]及實(shí)驗(yàn)時(shí)樣本的處理[32]等也是影響研究結(jié)果的因素之一。

4 內(nèi)脂素與運(yùn)動(dòng)

運(yùn)動(dòng)作為一種應(yīng)激源，對(duì)機(jī)體會(huì)產(chǎn)生復(fù)雜的應(yīng)激效應(yīng)，通過一系列復(fù)雜的新陳代謝的變化來影響人體的體重、組成和基礎(chǔ)代謝。目前運(yùn)動(dòng)引起脂肪細(xì)胞因子變化的研究焦點(diǎn)主要集中于瘦素和脂聯(lián)素等，而關(guān)于內(nèi)脂素對(duì)運(yùn)動(dòng)的反應(yīng)和適應(yīng)研究較少。

4.1 內(nèi)脂素與急性運(yùn)動(dòng)

目前只有兩篇文獻(xiàn)報(bào)道了急性運(yùn)動(dòng)對(duì)人體內(nèi)脂素的影響。

Frydelund-Larsen等[33]將 15名平均年齡 25歲的健康男子分為運(yùn)動(dòng)組（8人）和對(duì)照組（7人），檢測(cè)進(jìn)行3小時(shí)60%VO2max的自行車運(yùn)動(dòng)結(jié)束后即刻、3h、4.5h、6h、9h和24h時(shí)腹部皮下脂肪組織內(nèi)脂素mRNA表達(dá)，發(fā)現(xiàn)在運(yùn)動(dòng)后3、4.5、6h時(shí)內(nèi)脂素mRNA表達(dá)顯著增加，是運(yùn)動(dòng)前和安靜組的3倍（P = 0.001），而在輸注重組人類IL-6的模擬運(yùn)動(dòng)實(shí)驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)與輸注安慰劑組相比，脂肪組織內(nèi)脂素mRNA表達(dá)并未受影響。這提示運(yùn)動(dòng)恢復(fù)期皮下脂肪組織內(nèi)脂素可能有代謝調(diào)節(jié)作用。而運(yùn)動(dòng)組活檢骨骼肌內(nèi)脂素mRNA表達(dá)和血漿內(nèi)脂素水平并沒有伴隨脂肪組織內(nèi)脂素mRNA的變化而變化，提示急性運(yùn)動(dòng)引起的內(nèi)脂素代謝調(diào)節(jié)作用可能并不是通過內(nèi)分泌途徑而是通過旁分泌途徑作用于脂肪組織。

Jurimae等[34]讓9名優(yōu)秀男子青年賽艇運(yùn)動(dòng)員完成兩次測(cè)試（運(yùn)動(dòng)測(cè)試和安靜對(duì)照測(cè)試），兩次測(cè)試間隔時(shí)間為1周。運(yùn)動(dòng)測(cè)試期間要求運(yùn)動(dòng)員進(jìn)行一次持續(xù)時(shí)間為2h的賽艇訓(xùn)練（距離為20.7±1.4km，強(qiáng)度為 80.2±1.6%HRmax），之后休息30min，安靜對(duì)照測(cè)試期間連續(xù)保持2.5h的安靜狀態(tài)，檢測(cè)兩次測(cè)試的基礎(chǔ)值、2h、2.5h的血漿內(nèi)脂素水平。結(jié)果發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)測(cè)試2.5h時(shí)血漿內(nèi)脂素下降（-10.0%， P < 0.05），而對(duì)照測(cè)試時(shí)隨著時(shí)間推移內(nèi)脂素?zé)o變化。運(yùn)動(dòng)后即刻測(cè)得的血內(nèi)脂素水平與完成的距離相關(guān)（r = -0.76，P < 0.05）。這提示為滿足運(yùn)動(dòng)引起的能量供應(yīng)需求，急性運(yùn)動(dòng)后內(nèi)脂素水平的降低可能與其參與了胰島素敏感性的調(diào)節(jié)，提高了脂肪組織中葡萄糖的攝入有關(guān)。這似乎表明內(nèi)脂素作為能量負(fù)平衡的外周標(biāo)志可作為急性運(yùn)動(dòng)能量消耗的代謝反應(yīng)信號(hào)。

4.2 內(nèi)脂素與運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練

Choi等[35]對(duì) 48名超重或肥胖、年齡在30～55歲的韓國(guó)非糖尿病女性進(jìn)行了12周運(yùn)動(dòng)干預(yù)（包括每周5次持續(xù)時(shí)間為45 min、強(qiáng)度為60%～75%VO2max的有氧運(yùn)動(dòng)和20 min的抗阻力練習(xí)），觀察其血漿內(nèi)脂素水平的變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)肥胖女性基礎(chǔ)內(nèi)脂素水平比超重女性高，12周運(yùn)動(dòng)干預(yù)后，內(nèi)脂素水平隨體重下降而降低，認(rèn)為結(jié)合了有氧和抗阻力的減肥運(yùn)動(dòng)計(jì)劃能明顯降低超重或肥胖韓國(guó)婦女血內(nèi)脂素水平。然而本研究沒有進(jìn)行飲食評(píng)估，而部分體重丟失可能是飲食變化的緣故，因此很難確定到底是運(yùn)動(dòng)還是體重丟失引起了內(nèi)脂素的變化。

另一項(xiàng)研究[36]比較了15～30歲高加索人種肥胖無(wú)糖尿病組（18人）和2型糖尿病組（13人）12周有氧運(yùn)動(dòng)干預(yù)（每周4次、強(qiáng)度為75%VO2max、持續(xù)時(shí)間1h）前后血漿內(nèi)脂素水平。干預(yù)前兩組血漿內(nèi)脂素水平相似，運(yùn)動(dòng)后兩組均下降，2型糖尿病組下降更多。且后者基礎(chǔ)水平內(nèi)脂素與體脂百分比（r = -0.933）及HDL-C （r = -0.893）成負(fù)相關(guān)。雖然該研究注意到了飲食控制這一條件，但受試者訓(xùn)練前后VO2max變化不大，這就很難評(píng)價(jià)該有氧運(yùn)動(dòng)干預(yù)是否真正有效，同時(shí)樣本量不大、缺乏皮下脂肪和內(nèi)臟脂肪內(nèi)脂素mRNA表達(dá)的檢測(cè)等成為該研究的局限。

雖然以上對(duì)人體的研究似乎表明急性運(yùn)動(dòng)能提高健康機(jī)體內(nèi)脂素mRNA的表達(dá)，而運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練能降低血內(nèi)脂素水平，但是近來對(duì)大鼠進(jìn)行的一項(xiàng)有關(guān)衰老的研究發(fā)現(xiàn)[37]，規(guī)律性的運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練能通過提高老年大鼠內(nèi)脂素水平提升沉默信息調(diào)節(jié)因子1（SIRT1）的相對(duì)活性從而延緩衰老對(duì)機(jī)體的損害，這與人體研究的結(jié)果完全相悖。而且人體研究中基本沒有控制飲食的影響，也沒有提供讓人信服的證據(jù)來證明內(nèi)脂素的變化究竟是由運(yùn)動(dòng)引起還是由體重降低引起的。因此，今后的研究中結(jié)合考慮這些因素將有助于進(jìn)一步闡明有氧運(yùn)動(dòng)對(duì)血內(nèi)脂素水平的影響。另外，運(yùn)動(dòng)中內(nèi)脂素調(diào)節(jié)也是未來值得研究者關(guān)注的焦點(diǎn)，有研究[38]認(rèn)為磷酸腺苷活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）可能是存在于骨骼肌和心肌中內(nèi)脂素的重要調(diào)節(jié)器。

5 總結(jié)

目前對(duì)內(nèi)脂素晶體結(jié)構(gòu)的認(rèn)識(shí)能很好地解釋其催化作用，但是有關(guān)其炎癥和對(duì)免疫過程的調(diào)節(jié)作用及類胰島素作用方面的研究仍存在許多疑問，對(duì)內(nèi)脂素在體內(nèi)和離體的研究中也存在相互矛盾的結(jié)論，尤其是對(duì)其類胰島素作用存在許多爭(zhēng)議。內(nèi)脂素是通過哪種途徑參與炎癥和免疫過程的調(diào)節(jié)作用的？它是如何結(jié)合和激活胰島素受體發(fā)揮類胰島素作用的？其進(jìn)入循環(huán)的步驟和機(jī)制究竟是怎樣的？為了更好地闡述其功能、調(diào)節(jié)機(jī)制和可能的臨床價(jià)值，今后還需要更嚴(yán)格的控制實(shí)驗(yàn)條件進(jìn)行詳細(xì)深入的研究。此外，內(nèi)脂素與肥胖的關(guān)系到底怎樣，F(xiàn)ukuhara等觀察到的內(nèi)脂素在內(nèi)臟脂肪組織高表達(dá)是否具有一定偶然性？選取的樣本是否并不具備充分代表性和說服力？?jī)?nèi)脂素是否主要由內(nèi)臟脂肪組織分泌等問題仍需進(jìn)一步研究來證實(shí)。更值得關(guān)注的是目前有關(guān)運(yùn)動(dòng)干預(yù)對(duì)肥胖個(gè)體內(nèi)脂素影響的研究還很少， 運(yùn)動(dòng)對(duì)內(nèi)脂素的影響及其生物學(xué)意義尚不清楚，而有關(guān)研究[39，40]發(fā)現(xiàn)的內(nèi)脂素基因多態(tài)性可能可以作為肥胖的內(nèi)在易感因素，說明內(nèi)脂素的基因多態(tài)性在一定程度上可能影響體內(nèi)糖脂代謝和肥胖，決定了肥胖和糖脂代謝能否改變的先天易感性，但這一易感性是否可以象Plin基因等一樣能通過運(yùn)動(dòng)加強(qiáng)或阻止，能否最終調(diào)節(jié)運(yùn)動(dòng)對(duì)肥胖個(gè)體減肥的效果和程度，迄今為止未見報(bào)道。對(duì)該領(lǐng)域的進(jìn)一步研究將會(huì)為肥胖和胰島素抵抗的運(yùn)動(dòng)治療提供新的視角。

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