吳 悠 叢曉東 張 云

浙江中醫(yī)藥大學(xué)，浙江 杭州 310043

隨著人們生活質(zhì)量的提高，糖尿病的發(fā)病率逐年增加，因糖尿病慢性肝臟并發(fā)癥臨床癥狀少且不典型，過(guò)去未被重視，但隨著糖尿病患者終末期肝病的死亡率的增加，現(xiàn)已逐漸進(jìn)入人們的研究視野。近年來(lái)，由于對(duì)氧化應(yīng)激和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)它們不僅參與了糖尿病并發(fā)癥發(fā)病過(guò)程，且與其關(guān)系極為密切［1－2］。糖尿病患者中，2型糖尿病占90%以上，其主要的致病基礎(chǔ)為胰島素抵抗 (insulin resistance，IR)造成的糖脂代謝紊亂。而肝臟作為糖脂代謝重要的靶器官，在糖尿病狀態(tài)下產(chǎn)生的肝臟病以非酒精性脂肪肝 (NAFLD)為主，它包括:脂肪肝、脂肪性肝炎、肝纖維化、肝硬化等。其機(jī)制可能是高糖高脂環(huán)境下線(xiàn)粒體功能紊亂，刺激生成大量自由基，從而導(dǎo)致氧化應(yīng)激甚至是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，造成脂肪沉積和細(xì)胞損傷。中藥作為幾千年來(lái)中華民族的瑰寶，具有藥效溫和持久以及副作用較小的特點(diǎn)，但由于中藥成分復(fù)雜多樣且配伍藥物種類(lèi)繁多，導(dǎo)致其治療糖尿病的機(jī)制相對(duì)復(fù)雜，目前有研究表明，在治療糖尿病方面中藥的作用不僅僅是降糖降脂，還可通過(guò)緩解氧化應(yīng)激和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激來(lái)減少細(xì)胞損傷，進(jìn)而改善糖尿病患者的并發(fā)癥狀從而延長(zhǎng)其壽命。筆者通過(guò)總結(jié)近年來(lái)的研究資料，現(xiàn)對(duì)糖尿病肝損傷的相關(guān)機(jī)制以及中藥治療情況進(jìn)行綜述。

1 氧化應(yīng)激與糖尿病肝損傷

正常生理狀態(tài)下，機(jī)體產(chǎn)生的自由基主要包括氧自由基 (ROS)和氮自由基 (RNS)，它們?cè)诰S持細(xì)胞信號(hào)通路，調(diào)節(jié)血管舒縮狀態(tài)方面起著重要作用。但病理狀態(tài)下自由基的產(chǎn)生超過(guò)了細(xì)胞內(nèi)氧化還原的防御能力的時(shí)候，便會(huì)產(chǎn)生氧化應(yīng)激。許多糖尿病并發(fā)癥都存在氧化應(yīng)激，而胡愛(ài)民［3］等，采用小劑量STZ和高脂飼料建立2型糖尿病模型，發(fā)現(xiàn)模型組大鼠血液和肝組織MDA明顯增高，SOD、GSH－Px等抗氧化酶的活性卻降低，證實(shí)了糖尿病肝臟組織也存在明顯的氧化應(yīng)激。氧化應(yīng)激所產(chǎn)生的過(guò)多的自由基不僅直接具有細(xì)胞毒性，還可作為細(xì)胞內(nèi)重要的信使活化信號(hào)傳導(dǎo)通路，間接導(dǎo)致組織和細(xì)胞的損傷［4］。糖尿病患者由于存在IR，易引發(fā)高糖血癥和高脂血癥，使體內(nèi)抗氧化酶體如SOD，ACT，GSH－PX活性降低，自由基清除能力減弱產(chǎn)生氧化應(yīng)激，導(dǎo)致線(xiàn)粒體功能紊亂引發(fā)呼吸鏈?zhǔn)Щ頗+－ATP酶合成活力下降，使得肝細(xì)胞脂肪酸(FFA)的氧化受損，肝臟中三酰甘油 (TG)中蓄積形成脂肪肝［5］。李芹等發(fā)現(xiàn)高糖環(huán)境下，肝星細(xì)胞易被TNF－а﹑IL－6等炎癥因子激活，促使肝臟向纖維化甚至是肝硬化方向發(fā)展［6］。另外，F(xiàn)FA又與過(guò)量自由基相互作用生成氧化應(yīng)激的毒性產(chǎn)物丙二醛 (MDA)，誘導(dǎo)肝細(xì)胞色素CYP2E1介導(dǎo)NADPH氧化酶的相關(guān)亞基gp91phox及P22phox的高表達(dá)，激活NADPH氧化酶產(chǎn)生更多ROS，進(jìn)一步損傷肝細(xì)胞［7］。此外，糖尿病還能介導(dǎo)某些細(xì)胞分泌ET或NF－κB，刺激一氧化氮合酶 (NOS)誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞產(chǎn)生大量NO，從而與超氧陰離子反應(yīng)生成RNS，進(jìn)一步減弱抗氧化酶活性，加劇氧化應(yīng)激的發(fā)生，形成肝損傷的惡性循環(huán)［8］。

2 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與糖尿病肝損傷

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是細(xì)胞中蛋白合成的主要場(chǎng)所，對(duì)許多刺激極為敏感，當(dāng)細(xì)胞受到糖脂代謝紊亂、自由基、氧化應(yīng)激等因素刺激時(shí)，則會(huì)介導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激 (Endoplasmic Reticulum Stress)的發(fā)生。肝臟作為糖脂代謝的主要靶器官，其細(xì)胞中含有豐富的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)結(jié)構(gòu)。研究表明，許多肝臟疾病的發(fā)病機(jī)制都與ERS有關(guān)，如非酒精性脂肪肝、肝硬化、病毒性肝炎等［9］。糖尿病患者的肝臟長(zhǎng)期處于糖脂代謝紊亂的狀態(tài)，其產(chǎn)生的“糖毒性”和“脂毒性”導(dǎo)致肝細(xì)胞脂肪變性，引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白加工障礙或Ca2+平衡紊亂，造成錯(cuò)誤蛋白產(chǎn)物的聚集，發(fā)生ERS，同時(shí)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的自我修復(fù)功能被開(kāi)啟，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上三種跨膜蛋白PERK(PKR like ER kinase)，ATF6(Activating transcription factor 6) 和IRE1(Inositol requiring 1)被激活，發(fā)生非折疊蛋白反應(yīng)，從而減少錯(cuò)誤折疊蛋白的生成，恢復(fù)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)態(tài)［10］。當(dāng)應(yīng)激過(guò)強(qiáng)時(shí)，則會(huì)激活下游的促凋亡因子如 CHOP、caspase－12、JNK誘發(fā)細(xì)胞凋亡造成肝損傷［11－12］。有研究表明，糖尿病模型中，肝細(xì)胞中凋亡因子CHOP的表達(dá)明顯上調(diào)，證實(shí)糖尿病肝損傷有ERS的參與［13］。艾正琳等的實(shí)驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)，肝臟內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的固醇調(diào)節(jié)原件結(jié)合蛋白－1c(SREBP－1c)在NAFLD模型中呈高表達(dá)狀態(tài)［14］。GRP78作為ERS的標(biāo)志性蛋白，在肝細(xì)胞慢性損傷模型中的表達(dá)顯著升高，證明ERS參與了慢性肝損傷的發(fā)生［15］。此外，對(duì)ERS極為敏感的胰島β細(xì)胞，在ERS狀態(tài)下，細(xì)胞內(nèi)Ca2+平衡被打破，激活caspase－12誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，嚴(yán)重?fù)p害胰島功能，進(jìn)一步破壞糖脂代謝平衡，促進(jìn)糖尿病的發(fā)生，從而加劇肝臟脂肪變性形成惡性循環(huán)［16］。

3 中藥干預(yù)糖尿病肝損傷

3.1 中藥單體

近年研究發(fā)現(xiàn)，許多中藥單體成分在治療糖尿病上效果甚佳，除了能有效降糖降脂，還能通過(guò)緩解IR、氧化應(yīng)激以及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激來(lái)改善糖尿病肝損傷。如楊碩［17］等研究了葛根素對(duì)2型糖尿病KKAy小鼠肝臟的保護(hù)作用，發(fā)現(xiàn)葛根素能通過(guò)上調(diào)與肝細(xì)胞凋亡相關(guān)的基因bcl－2來(lái)增加抗氧化酶活性，緩解線(xiàn)粒體的損傷，從而改善肝臟代謝功能抑制肝細(xì)胞凋亡。有研究證實(shí)，黃連素［18－19］不但能通過(guò)提高腺苷酸活化蛋白激酶 (AMPK)和蛋白激酶C(PKC)的磷酸化水平，改善IR來(lái)促進(jìn)靶細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取，還可降低肝臟中GRP78和JNK活性，降低IRS－1磷酸化水平，而增加AKT磷酸化水平，緩解氧化應(yīng)激和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激對(duì)肝臟的損傷。應(yīng)衛(wèi)星［20］等研究表明大黃酸可以通過(guò)抑制炎癥因子如TNF－α的表達(dá)并改善脂質(zhì)代謝紊亂來(lái)緩解NASH的肝損傷，且效果優(yōu)于吡咯列酮。夏玲玲［21］等用探討了燈盞花素對(duì)糖尿病大鼠肝臟的保護(hù)作用，通過(guò)對(duì)肝臟冷凍切片的觀察，發(fā)現(xiàn)燈盞花能抑制肝內(nèi)脂質(zhì)沉積;另外燈盞花還能降低肝內(nèi)MDA含量，提高SOD、CAT、GSHPx的活性，改善氧化應(yīng)激狀態(tài)降低肝細(xì)胞炎性浸潤(rùn)，降低肝纖維化的發(fā)生幾率。

3.2 中藥復(fù)方

中醫(yī)上理論上，糖尿病又稱(chēng)“消渴病”，發(fā)生多由過(guò)食肥厚，情志失調(diào)等原因所致，與中醫(yī)理論中的脾氣虛弱、肝郁血瘀，毒邪入侵等相關(guān)。有觀點(diǎn)認(rèn)為糖尿病性肝病是多虛多瘀之證，治療上應(yīng)以“健脾益氣”為本，“調(diào)肝解毒活血”為標(biāo)，所以張楨［22］便以“固本調(diào)肝，解毒活血”為治療原則組成了糖肝康合劑，對(duì)防治糖尿病性肝損傷進(jìn)行研究，結(jié)果顯示其不僅能有效減輕糖尿病病理癥狀，還可顯著改善肝功能、脂肪肝。而黃連解毒湯［23］則能提高肝臟線(xiàn)粒體對(duì)氧自由基的清除能力，降低脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)，從而保護(hù)氧化應(yīng)激狀態(tài)下的線(xiàn)粒體功能。胡愛(ài)民［3］等用由白芍、當(dāng)歸、柴胡、茯苓、茵陳等中藥組成的復(fù)方對(duì)2型糖尿病大鼠進(jìn)行干預(yù)，證實(shí)糖肝煎能通過(guò)改善IR和氧化應(yīng)激來(lái)達(dá)到保肝的目的。董晞［24］等采用黃芪、生地黃、三七、大黃、枳殼、山茱萸、及衛(wèi)矛的提取物制成糖腎方，并用它來(lái)改善糖尿病大鼠脂質(zhì)代謝和肝臟脂變，其作用可能是通過(guò)調(diào)節(jié)SREBP－1c和G6PD基因的表達(dá)來(lái)實(shí)現(xiàn)的。中藥復(fù)方冠元顆粒［25］能通過(guò)改善2型糖尿病db/db小鼠肝臟脂肪酸代謝異常和降低TC的合成增加來(lái)減少脂肪在肝臟中的淤積，減緩肝臟纖維化的進(jìn)程，部分糾正DM大鼠的脂代謝紊亂。也有資料表明［26］，耳針肝、脾、腎穴位，并結(jié)合加味六味地黃湯能減輕機(jī)體胰島素抵抗以及下調(diào)血清載脂蛋白 AI(ApoAI)、載脂蛋白B(ApoB)、脂蛋白 a(Lpa)水平，從而改善脂代謝紊亂緩解肝損傷。

綜上所述，傳統(tǒng)中藥不但能從整體上調(diào)節(jié)機(jī)體各項(xiàng)機(jī)能，還可通過(guò)緩解氧化應(yīng)激和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激從細(xì)胞損傷的角度來(lái)治療糖尿病肝損傷，顯示中藥治療糖尿病肝損傷具有一定的前景。但由于中藥成分復(fù)雜，加之糖尿病并發(fā)癥本身的機(jī)制相對(duì)復(fù)雜，所以其治療的具體靶點(diǎn)尚未完全清楚，故還需更進(jìn)一步的研究。

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