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        替吉奧在中晚期胃癌治療中的研究進(jìn)展

        2011-08-15 00:51:30西
        中國老年保健醫(yī)學(xué) 2011年5期
        關(guān)鍵詞:吉奧氟尿嘧啶單藥

        張 西

        胃癌是臨床常見的惡性腫瘤之一,居全世界惡性腫瘤死因第4位,平均每年死亡病例約為70萬[1]。中晚期胃癌占整個胃癌發(fā)病率的60% ~80%,多伴有淋巴、血行、腹膜轉(zhuǎn)移,或直接浸潤擴散[2]。而胃癌對化療相對敏感,化療是目前中晚期胃癌的主要治療手段。

        替吉奧(S-1)是一種氟尿嘧啶衍生物口服抗癌劑,它是由替加氟、吉美嘧啶、奧替拉西鉀所組成的復(fù)方膠囊制劑。替吉奧在日本1999年被批準(zhǔn)用于晚期胃癌,2001年被批準(zhǔn)用于進(jìn)行性或復(fù)發(fā)性頭頸部腫瘤,2003年獲準(zhǔn)用于進(jìn)行性或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌,2004年被批準(zhǔn)用于進(jìn)行性非小細(xì)胞肺癌,2005年獲準(zhǔn)用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌及轉(zhuǎn)移性胰腺癌等治療[3]。替吉奧是目前日本治療晚期胃癌的最常用藥物,但它尚未在其他主要國家推廣使用。本文就目前替吉奧在中晚期胃癌治療的臨床研究進(jìn)展進(jìn)行簡要綜述。

        1.替吉奧的藥理作用

        替吉奧由替加氟、吉美嘧啶、奧替拉西鉀所組成。替加氟是氟尿嘧啶的前體藥物,主要在肝微粒體細(xì)胞色素P450代謝酶系作用下轉(zhuǎn)變?yōu)?-氟尿嘧啶起抗腫瘤作用。吉美嘧啶為二氫嘧啶脫氫酶抑制劑,可延長血液和腫瘤組織中5-氟尿嘧啶的藥效時間。奧替拉西鉀經(jīng)口服吸收后可在胃腸道內(nèi)選擇性地作用于乳清酸磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶,阻斷5-氟尿嘧啶磷酸化,減輕5-氟尿嘧啶引起的胃腸道毒副作用[4]。因此替吉奧比5-氟尿嘧啶有更強的抗腫瘤作用,而胃腸道不良反應(yīng)較輕。

        2.替吉奧單藥治療

        對于中晚期胃癌,單藥治療一般難以達(dá)到完全緩解的效果,并且有效率較低,有效時間較短。與之不同的是,目前研究發(fā)現(xiàn)S-1單藥能夠提高近期有效率,并有望成為老年晚期胃癌患者的一線治療方案。一項Ⅱ期研究顯示,對于年齡超過75歲的晚期胃癌患者進(jìn)行替吉奧一線治療后,用藥劑量為(25~60)mg/d,中位無疾病進(jìn)展生存時間(PFS)及中位總生存期(OS)分別達(dá)到了3.9個月和15.7個月,并且無4度毒副反應(yīng)發(fā)生[5]。目前該項研究的Ⅲ期臨床試驗正在進(jìn)行中。

        3.替吉奧聯(lián)合化療

        3.1 替吉奧聯(lián)合鹽酸伊利替康(開普拓) 開普拓是拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑,治療晚期胃癌的單藥有效率在20%左右。在聯(lián)合治療方面,GC0301/TOP-002試驗將替吉奧和開普拓聯(lián)合對晚期胃癌患者進(jìn)行一線治療做了嘗試。其中替吉奧組方案為替吉奧80mg/(m2·d),服用4周,6周重復(fù);開普拓組為替吉奧80mg/(m2·d),服用3周,開普拓80mg/m2,d1、d15,5周重復(fù)。結(jié)果顯示,替吉奧組162例RR為26.9%,開普拓組164例RR為41.5%(P=0.035);替吉奧組和開普拓組PFS分別為3.6個月和4.5個月(P=0.1565),替吉奧組和開普拓組中位OS分別為3.6個月和4.5個月(P>0.05)。兩方案的毒副反應(yīng)均可耐受,但是開普拓組中性粒細(xì)胞減少、腹瀉和食欲下降較為多見。說明開普拓聯(lián)合替吉奧與單藥替吉奧相比,雖然中位OS及PFS沒有明顯差異,但RR明顯提高[6]。由于本研究例數(shù)較少,因此替吉奧聯(lián)合開普拓能否作為標(biāo)準(zhǔn)方案有待進(jìn)一步擴大試驗。

        3.2 替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑 第三代鉑類藥物奧沙利鉑在消化道腫瘤方面有一定的優(yōu)勢。替吉奧和奧沙利鉑聯(lián)合化療似乎可以獲得較好的療效和較低的毒副反應(yīng)發(fā)生率。有學(xué)者將奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧作為晚期胃癌的一線化療方案進(jìn)行嘗試,該研究共納入患者55例,結(jié)果RR為59%,疾病控制率為84%,中位PFS為6.5個月,1年生存率為71%;未發(fā)現(xiàn)4級毒副反應(yīng),主要的3級毒副反應(yīng)包括中性粒細(xì)胞減少、貧血、厭食、乏力等,比例并不高[7]。

        3.3 替吉奧聯(lián)合順鉑 一項在日本SPIRITS的開放性研究對既往無化療史且已不能切除的復(fù)發(fā)性或進(jìn)展期胃癌患者進(jìn)行替吉奧聯(lián)合順鉑和單藥替吉奧治療對比,其中單藥替吉奧組共150例:替吉奧(40~60)mg/m2,bid×4w,q6w;替吉奧聯(lián)合順鉑組共148例:替吉奧(40~60)mg/m2,bid×3w,順鉑60mg/(m2·d)。研究結(jié)果顯示聯(lián)合化療組的 RR為54.0%,單藥組RR為31.1%,P=0.001;聯(lián)合化療組中位PFS為6.0個月,單藥組中位PFS為4.0個月,P<0.001;聯(lián)合化療組OS為13.0個月,單藥組OS為11.0個月,P=0.04。聯(lián)合化療組的RR、中位PFS及OS均明顯延長。由此研究者認(rèn)為替吉奧聯(lián)合順鉑可以作為晚期胃癌患者的一線治療方案[8]。近年來研究也發(fā)現(xiàn)替吉奧聯(lián)合順鉑化療方案不僅安全性好,還可以提高患者生活質(zhì)量,適合患者門診使用,并且替吉奧較順鉑先使用更能提高療效[9]。

        3.4 替吉奧聯(lián)合紫杉醇 既往研究顯示紫杉醇在晚期胃癌的治療中顯示出很好的效果,而在與替吉奧聯(lián)用方面,Kunisaki等進(jìn)行的一項Ⅱ期研究發(fā)現(xiàn),對45例入組的既往無化療史且不能切除的中晚期胃癌患者給予紫杉醇聯(lián)合替吉奧一線治療(替吉奧每天2次,口服,d1~d7,每2周重復(fù);紫杉醇40mg/m2,iv,d1、d15),結(jié)果 25 例部分緩解(PR),1 例完全緩解(CR),RR達(dá)到57.8%,中位PFS為6.9個月,中位OS為15.3個月,主要的3、4級毒副反應(yīng)僅為中性粒細(xì)胞減少癥(40.4%)和白細(xì)胞減少癥(29.8%)[10]。

        以上簡單介紹了抗腫瘤新藥替吉奧在晚期胃癌治療的一些研究成果。作為替加氟的改良制劑,替吉奧的抗腫瘤活性譜與氟尿嘧啶相似,尤其對進(jìn)行性或晚期胃癌、胰腺癌、結(jié)直腸癌等作用更強。臨床試驗研究顯示,替吉奧治療患者的耐受性良好,主要副反應(yīng)僅為胃腸道毒性及骨髓抑制,并且他們的嚴(yán)重程度及發(fā)生率相對較低。替吉奧作為口服藥與靜脈內(nèi)連續(xù)輸注氟尿嘧啶效果相似,可以門診給藥,也可以為患者節(jié)省開支。

        老年胃癌患者往往罹患多種老年病,營養(yǎng)狀況較差,免疫功能低下,傳統(tǒng)靜脈化療雖有一定療效,但在延長生存期、改善生活質(zhì)量方面療效較差,且毒副作用難以耐受,多采用姑息治療或放棄治療[11]。對于老年中晚期胃癌患者,化療已成為積極治療的主要手段。因此,如何合理的應(yīng)用化療藥物,使其發(fā)揮最大療效并盡可能減少其毒副反應(yīng)是目前老年中晚期胃癌化療研究的熱點。

        目前替吉奧在國內(nèi)尚處于臨床試驗階段,從現(xiàn)有的臨床數(shù)據(jù)看,替吉奧對胃癌療效較為突出,有望成為胃癌化療的一線用藥,并推廣到多種實體瘤的治療中。

        1 Rosati G,F(xiàn)errara D,Manzione L.New perspectives in the treatment of advanced or metastatic gastric cancer [J].World J Gastroenterol,2009,15(22):2689-2692.

        2 邱國欽,許麗貞,林智才,等,替吉奧治療老年進(jìn)展期胃癌的臨床觀察[J].中國腫瘤臨床與康復(fù),2011,18(1):61-63.

        3 馬培奇.抗腫瘤新藥替吉奧鉀研究進(jìn)展[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)刊,2007,9(6):499-502.

        4 李旭,趙赟博.S-1藥理及在胃癌中的臨床研究進(jìn)展[J].中國新藥雜志,2009,18(18):1723-1727.

        5 Koizumi W,Akiya T,Sato A,et al.PhaseⅡ study of S-1 as first-line treatment for elderly patients over 75 years of age with advanced gastric cancer:the Tokyo Cooperative Oncology Group study[J].Cancer Chemother Pharmacol,2010,65(6):1093-1099.

        6 Chin K,Iishi H,Imamura H,et al.Irinotecan plus S-1(IRIS)versus S-1 alone as first line treatment for advanced gastric cancer:preliminary results of a randomized phaseⅢstudy(GC0301/TOP-002)[J].J Clin Oncol,2007,25(18Suppl):4525.

        7 Koizumi W,Takiuchi H,Yamada Y,et al.PhaseⅡ study of oxaliplatin plus S-1 as first-line treatment for advanced gastric cancer(G-SOX study)[J].Ann Oncol,2010,21(5):1001-1005.

        8 Wasabum K,Hiroyuki N,Takuo H,et al.S-1 plus cisplatin versus S-1 alone for first line treatment of advanced gastric cancer(SPIRITS trial):a phase Ⅲ trial[J].Lancet Oncol,2008,9(3):215-221.

        9 Takahari D,Hamaguchi T,Yoshimura K,et al.Feasibility study of adjuvant chemotherapy with S-1 plus cisplatin for gastric cancer[J].Cancer Chemother Pharmacol,2011,67(6):1423-1428.

        10 Kunisaki C,Takahashi M,Makino H,et al.PhaseⅡ study of biweekly docetaxel and S-1 combination chemotherapy as first-line treatment for advanced gastric cancer[J].Cancer Chemother Pharmacol,2011,67(6):1363-1368

        11 阮新建,張俠,于忠和.奧沙利鉑聯(lián)合希羅達(dá)治療老年晚期胃癌的療效觀察[J].中國藥業(yè),2010;19(1):41-42.

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