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        支氣管哮喘藥物治療的現(xiàn)狀

        2011-08-15 00:52:50趙麗萍馮喜英
        中華肺部疾病雜志(電子版) 2011年5期
        關(guān)鍵詞:嗜酸白三烯粒細(xì)胞

        趙麗萍 馮喜英

        支氣管哮喘是由包括氣道的炎性細(xì)胞和結(jié)構(gòu)細(xì)胞(如:嗜酸粒細(xì)胞,肥大細(xì)胞,T淋巴細(xì)胞,中性粒細(xì)胞,平滑肌細(xì)胞,氣道上皮細(xì)胞等)以及多種細(xì)胞組分參與的氣道慢性炎性疾病,是一種常見的慢性呼吸道疾病。其誘發(fā)因素多種多樣,有些機(jī)制尚不清楚,目前我們還不能治愈哮喘,即使采用目前最有效的控制哮喘的療法,像吸入性激素(inhaled corticosteroids,ICS)聯(lián)合長效β2激動劑(long-acting β2-adrenergic agonists,LABA)仍會有近1/3的中重度患者達(dá)不到哮喘的臨床控制。據(jù)世界醫(yī)學(xué)組織專業(yè)部門的統(tǒng)計,由于社會的進(jìn)步、物質(zhì)的豐富、飲食結(jié)構(gòu)的改變,農(nóng)業(yè)科技的進(jìn)步,各種殺蟲劑、保鮮劑等的應(yīng)用,全世界每年哮喘患者多達(dá)五億人,而每年有幾千萬人處于哮喘病的發(fā)作,且近年來仍呈上升趨勢,現(xiàn)就哮喘的藥物治療的現(xiàn)狀綜述如下。

        一、臨床治療哮喘的常用藥物

        1.布地奈德(ICS)及新型的ICS:由于哮喘的本質(zhì)是氣道的慢性炎癥,因此ICS是目前治療哮喘最有效的藥物,現(xiàn)已成為哮喘長期治療的一線藥物。它主要作用于靶細(xì)胞,通過抑制氣道炎癥而有效地控制哮喘癥狀。許多研究表明,使用糖皮質(zhì)激素可明顯抑制IL-4和IL-5,而IL-4與呼吸道重構(gòu)有關(guān)。就慢性支氣管哮喘患者而言,即使長期給予糖皮質(zhì)激素也難以降低其持續(xù)的呼吸道高反應(yīng)性,臨床上常用的激素有口服的潑尼松、靜脈用的甲潑尼松龍,目前最常用的是吸入用布地奈德氣霧劑(ICS)、吸入用布地奈德混懸液。ICS從藥效學(xué)及藥代學(xué)方面來說仍不理想,它僅在小劑量范圍內(nèi)有明顯的量效關(guān)系,在中等及大劑量范圍內(nèi)療效并不明顯,相反,全身副作用會明顯增加。所以探究抗炎活性更強(qiáng)、全身性副作用更少的新型ICS是今后的發(fā)展趨勢?,F(xiàn)階段研究最多的是新型ICS,如環(huán)索奈德(ciclesonide,CIC)、糠酸莫米松(mometasone furoate,MF)、糠酸氟替卡松(fluticasone furoate,F(xiàn)F)等[1]。

        2.長效β2激動劑(LABA):以單一ICS并不能有效地控制中重度哮喘。目前GINA推薦的治療中重度哮喘的首選方案,即ICS聯(lián)合LABA已取得了良好的療效?,F(xiàn)臨床上使用最多的LABA有沙美特羅和福莫特羅,上述兩種LABA需12 h使用1次。目前正在研究作用時間更長的所謂超長效β2激動劑(Ultra LABA)正在開發(fā)之中,如茚達(dá)特羅(indacaterol)、卡莫特羅(carmoterol)、阿福特羅(arformoterol)等[1]。

        3.茶堿類:茶堿及其衍生物是常用的平喘藥物,應(yīng)用已經(jīng)有五十多年,屬于黃嘌呤類衍生物。近年來許多研究表明,該類藥物除具有直接舒張支氣管平滑肌的作用外,還具有興奮呼吸中樞,降低肺動脈壓,減少滲出和抗炎作用。研究表明低濃度的茶堿具有抑制氣道變態(tài)反應(yīng)性炎癥作用,其抗炎作用具體表現(xiàn)為:①抑制IgE介導(dǎo)的肥大細(xì)胞釋放組胺,通過提高人體內(nèi)嗜酸粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷腺苷(cyclic adenosine monophosphate,cAMP)的濃度而抑制其釋放;②通過降低支氣管哮喘患者呼吸道中IL-4和IL-5的含量來影響花生四烯酸的代謝,從而使嗜酸粒細(xì)胞釋放白三烯減少約61%;③茶堿可明顯抑制中性粒細(xì)胞黏附毛細(xì)血管壁,進(jìn)一步抑制其游出毛細(xì)血管而發(fā)揮吞噬作用,同時能增強(qiáng)單核-巨噬細(xì)胞的趨化作用。由于平喘效果顯著,是臨床上首選藥之一。目前臨床使用的有氨茶堿、二羥丙茶堿及茶堿緩釋片、控釋片等。今后主要是以小劑量,長效控釋制劑為其研發(fā)方向。

        4.M膽堿能受體阻滯劑:M受體阻滯劑治療支氣管哮喘已有相當(dāng)長的歷史,其主要通過抑制支氣管平滑肌迷走神經(jīng)的運(yùn)動能神經(jīng)元所釋放的乙酰膽堿而起平喘作用,但該阻滯劑由于對M受體選擇性差,可引起口干、痰液粘稠、中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮等全身副作用而使之在臨床上的使用受到限制。新近研發(fā)的M1、M3受體阻滯劑,如溴化阿托品克服了以上副作用,日益受到臨床哮喘治療的重視。此藥對支氣管哮喘伴有咳嗽癥狀的患者有較好的療效,而對急性支氣管哮喘患者無效。目前臨床使用的有溴化異丙托品氣霧劑、吸入用噻托溴銨粉劑。此外有研究報道,長托寧與溴化異丙托品比較,長托寧氣霧劑選擇性更高,其作用更強(qiáng),副作用更小,在支氣管哮喘的治療方面有著廣闊的前景[2]。然而,作為一種新劑型,長托寧氣霧劑的有效性及安全性尚需進(jìn)一步作臨床與實驗研究。

        5.過敏介質(zhì)阻釋劑:該類阻釋劑是以色苷酸鈉為代表的一類新型平喘藥。其主要機(jī)制是通過穩(wěn)定肺組織肥大細(xì)胞膜,抑制過敏介質(zhì)釋放,阻斷引起支氣管痙攣的神經(jīng)反射,降低哮喘患者氣道高反應(yīng)性。此外,它還抑制炎性介質(zhì)的釋放,具有一定的抗炎并起到防治哮喘發(fā)作的作用,同時還具有對肺泡巨噬細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞、單核細(xì)胞等炎性細(xì)胞及其炎性介質(zhì)的選擇性抑制的功效。色苷酸鈉適用于各類型哮喘發(fā)作,對外源性哮喘療效尤為顯著,特別是對已知抗原的年輕患者療效更佳。用藥后患者癥狀明顯減輕,肺功能改善、肺活量顯著增加、呼吸困難指數(shù)降低,對內(nèi)源性哮喘和慢性持續(xù)期哮喘亦有一定療效。

        6.抗白三烯類藥物:此類藥物是近幾年來研究發(fā)現(xiàn)治療哮喘的一種新型約物,臨床上常用的扎魯斯特和孟魯司特就是白三烯受體拮抗藥,屬于此類的還有白三烯合成抑制劑—齊留通。臨床試驗表明白三烯調(diào)節(jié)劑有輕度舒張支氣管、緩解癥狀、改善肺功能、減輕氣道炎癥和減少哮喘惡化的作用。作為哮喘控制藥物,其主要通過競爭性結(jié)合半胱氨酸白三烯而抑制白三烯的活性,有效預(yù)防白三烯多肽所致的血管通透性增加,抑制組胺和過氧化物的產(chǎn)生,從而阻斷氣道炎癥的發(fā)生和發(fā)展。目前美國一專家小組已將抗白三烯類藥物作為輕度持續(xù)性哮喘患者吸入激素的替代藥物。但吸入激素仍是目前哮喘治療方案的首選抗炎藥物,抗白三烯類藥物尚不可能在所有患者中代替吸入激素療法。

        7.酮替芬:酮替芬具有很強(qiáng)的H1受體拮抗作用,能抑制支氣管黏膜下肥大細(xì)胞釋放炎性介質(zhì),抑制細(xì)胞內(nèi)Ca+釋放,并可逆轉(zhuǎn)因反復(fù)使用β受體激動劑而下調(diào)的β受體敏感性。

        二、其他具有治療哮喘的藥物

        1.他汀類藥物:應(yīng)用辛伐他汀治療過敏性哮喘是近幾年的新發(fā)現(xiàn),它不僅具有降脂的功能,而且在抗炎方面也有一定的作用,它能抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖及遷移,還有改善肺血管重構(gòu)的作用[3]。體外實驗表明,辛伐他汀能抑制IgE誘導(dǎo)的人的肺臟肥大細(xì)胞釋放組胺[4],并能呈劑量依賴性誘導(dǎo)哮喘患者EOS凋亡。已有不少學(xué)者試用辛伐他汀治療支氣管哮喘,但目前還需對辛伐他汀在臨床治療哮喘方面做進(jìn)一步的深入研究。

        2.酚妥拉明:重癥哮喘的發(fā)生主要是因引起哮喘的過敏原和其他因素持續(xù)存在,氣道反應(yīng)性過強(qiáng)而致。常用的平喘藥物和劑量往往療效不佳。有學(xué)者報道酚妥拉明有阻斷α受體、保留并增強(qiáng)β受體的作用,以及抑制過敏因素釋放的組胺(5-HT)的作用,同時與擴(kuò)張支氣管、改善肺循環(huán)和舒張支氣管平滑肌有關(guān)[5]。有人認(rèn)為酚妥拉明在呼吸系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用日趨廣泛,而且酚妥拉明治療哮喘安全有效,對沒有呼吸機(jī)的基層醫(yī)院更有價值,尤其在急診應(yīng)用中已日益受到重視。

        3.肺表面活性物質(zhì)(pulmonary surfactant,PS):近年來人們開始重視PS在哮喘病理生理中的作用,認(rèn)為PS功能失調(diào)也可能是哮喘時氣道阻塞的病理生理機(jī)制之一。臨床上已有吸入PS成功治療哮喘的報道,因此,用PS治療哮喘,尤其重癥哮喘,可能是人類治療哮喘的新手段,但仍需深入研究PS在哮喘治療中的潛在價值及其與常規(guī)治療的關(guān)系[6]。

        4.骨髓嗜酸粒細(xì)胞祖細(xì)胞抑制劑:近年來通過測定骨髓祖細(xì)胞表面抗原標(biāo)志物,發(fā)現(xiàn)哮喘患者骨髓嗜酸粒細(xì)胞祖細(xì)胞數(shù)量明顯增多,功能異常,其生成的嗜酸粒細(xì)胞經(jīng)血循環(huán)聚集于肺,處于持續(xù)活化狀態(tài),導(dǎo)致氣道過敏性炎癥及哮喘癥狀,并認(rèn)為這是哮喘發(fā)病機(jī)制的重要原因之一。吸入糖皮質(zhì)激素對嗜酸粒細(xì)胞祖細(xì)胞有一定抑制作用。研究表明IL-5是重要的造血細(xì)胞因子,對嗜酸粒細(xì)胞祖細(xì)胞的分化和成熟具有獨特作用,IL-5受體拮抗劑及抗IL-5抗體可抑制抗原誘導(dǎo)的嗜酸粒細(xì)胞活化和移出骨髓,降低氣道高反應(yīng)性。維A酸可選擇性地抑制骨髓祖細(xì)胞IL-5受體的表達(dá),進(jìn)而降低嗜酸粒細(xì)胞的數(shù)量及功能活化[7]。

        5.鈣拮抗劑:此類藥物可使氣道平滑肌舒張,從而達(dá)到緩解哮喘癥狀的作用,如硝苯吡啶等。

        6.秋水仙堿:秋水仙堿在臨床上主用于痛風(fēng)的治療,近年來發(fā)現(xiàn)其有抗炎作用。可抑制肥大細(xì)胞釋放組胺,并促使其釋放前列腺素E,還能抑制嗜堿粒細(xì)胞釋放白三烯和IL-1,并可促使哮喘患者功能受損的抑制性T細(xì)胞功能恢復(fù)。

        7.鉀通道激活劑:有研究報道,鉀通道抑制劑主要通過抑制氣道高反應(yīng)性,產(chǎn)生抗神經(jīng)性炎癥作用,并能減少氣道微血管滲漏,抑制多種致痙劑誘發(fā)的氣道平滑肌收縮。常用的有克洛嗎卡林、左旋拉嗎卡林。

        8.利多卡因:它能顯著抑制中、重度哮喘兒童由P物質(zhì)激發(fā)所致的FEV1下降,其抗哮喘的確切機(jī)制目前尚未闡明,可能與利多卡因拮抗誘發(fā)因素所致呼吸道收縮有關(guān),包括阻滯迷走神經(jīng)反射和抑制呼吸道平滑肌收縮,但靜脈給藥和霧化吸入給藥的作用機(jī)制不盡相同[8]。

        9.硫酸鎂:硫酸鎂可直接舒張支氣管平滑肌,早在19世紀(jì)30年代就有用于哮喘急性發(fā)作的治療報道。硫酸鎂對己接受常規(guī)藥物治療的慢性患者無效,僅對急性、重度患者有效。有報道,在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用硫酸鎂治療急性重癥哮喘患者22例,總有效率為100%,與對照組比較有顯著性差異[9]。

        10.利尿劑:速尿是臨床上常用的袢利尿劑。有學(xué)者報道,將速尿40 mg+0.9%生理鹽水20 ml霧化吸入治療哮喘,總有效率可達(dá)92%。其機(jī)制為松弛支氣管氣道平滑肌,抑制氣道內(nèi)肥大細(xì)胞釋放多種介質(zhì),減少氣道內(nèi)感覺神經(jīng)末梢沖動的傳入,使氣道上皮釋放具有擴(kuò)張支氣管作用的前列腺素,改善氣道上皮細(xì)胞的水轉(zhuǎn)移從而防止黏膜水腫等[10]。但口服或其他途徑給藥無此效果。

        11.大環(huán)內(nèi)酯類抗生素:大環(huán)內(nèi)酯類抗生素除具有抗感染作用外,長期低劑量應(yīng)用可治療支氣管哮喘、彌漫性泛細(xì)支氣管炎、支氣管擴(kuò)張等慢性炎性疾病。臨床研究顯示,長期大環(huán)內(nèi)酯類抗生素治療可通過抗炎機(jī)制減輕哮喘患者的癥狀和降低氣道高反應(yīng)性。細(xì)胞和組織學(xué)研究也提示大環(huán)內(nèi)酯類抗生素具有不依賴于起抗菌活性的一系列抗炎作用,其抗炎活性僅限于十四元環(huán)的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素,而十六元環(huán)的交沙霉素等無此作用。

        12.磷酸二酯酶4(phosphodiesterase 4,PDE4)抑制劑:PDE4可提高細(xì)胞內(nèi)cAMP水平,下調(diào)炎癥介質(zhì)的釋放和致炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生。新型制劑如西洛司特、羅氟司特已進(jìn)入哮喘Ⅱ-Ⅲ期臨床研究階段。

        三、基因及免疫治療藥物

        1.基因治療:基因治療是指運(yùn)用DNA重組技術(shù)設(shè)法修復(fù)或調(diào)節(jié)細(xì)胞中有缺陷的基因,使細(xì)胞恢復(fù)正常功能,從而達(dá)到治療疾病的目的。由于呼吸道被覆上皮的表面積極大,因此可將上皮細(xì)胞作為基因治療的靶細(xì)胞,通過霧化吸入方式將目的基因轉(zhuǎn)入,這樣不僅可保證使目的基因在肺部局部發(fā)揮作用,同時還可減小由體循環(huán)注入引起的不良反應(yīng)。國外已有在鼠類研究中成功應(yīng)用信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及活化子6抑制相關(guān)肽(STAT6-IP)吸入,從而減少氣道上皮細(xì)胞的炎性反應(yīng)起到治療哮喘的報告。另外,也可體外轉(zhuǎn)染淋巴細(xì)胞或單核-巨噬細(xì)胞然后再回輸體內(nèi),使其在肺部釋放出目的基因編碼蛋白,調(diào)節(jié)機(jī)體免疫反應(yīng)[11]。

        2.免疫治療

        (1)特異型免疫治療(special alien immunotherapy,SIT):該法也稱脫敏治療,通過皮下注射常見吸入變應(yīng)原提取液(如塵螨、貓毛、豚草等),減輕哮喘癥狀和降低氣道高反應(yīng)性,適用于變應(yīng)原明確但難以避免的哮喘患者。目前SIT所用過敏原浸液含有多種致敏原和非致敏物質(zhì),注射后會引起全身過敏反應(yīng)或?qū)е滦碌闹旅舳鴲夯膊?。因此,開發(fā)高純度、無致敏性的過敏原制劑是近年SIT研究的重點。

        (2)抗IgE治療:研究表明哮喘患者血清IgE升高,因此,通過減少哮喘患者IgE的產(chǎn)生或拮抗IgE的作用減輕哮喘患者癥狀,這是治療哮喘的新途徑?,F(xiàn)主要制劑包括抗IgE抗體、抗CD23抗體、FcRI上與IgE結(jié)合的可溶性亞單位、IgE衍生的肽和寡聚核苷酸等。

        (3)其他細(xì)胞因子:如抗IL-4抗體、IL-5抗體,IL-4和IL-5在哮喘的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用,因此其抑制劑可作為哮喘治療的可行性藥物。此外,抗腫瘤壞死因子-α、IL-10、IL-12、IFR-r等也對哮喘的治療有一定的價值。

        (4)卡介苗及其衍生物:其用于防治哮喘的主要機(jī)制是刺激抗原呈遞細(xì)胞尤其是樹突細(xì)胞的成熟,增強(qiáng)其表面協(xié)同刺激因子的表達(dá),并使之遷移到淋巴結(jié)和脾臟后呈遞給T細(xì)胞,使之活化并分泌Thl型細(xì)胞因子[12]。目前研究最多的是卡介苗多糖核酸注射液[13]。

        (5)免疫抑制劑:一些發(fā)達(dá)國家開始用免疫抑制藥治療支氣管哮喘,已經(jīng)取得了相當(dāng)好的效果。這類藥物主要是氨甲蝶呤(methoterexate,MTX)和環(huán)孢素A(cyclosporine,CSA)。該類制劑通過干擾T淋巴細(xì)胞的信息通道而抑制其功能,并對肥大細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞、嗜堿粒細(xì)胞等免疫效應(yīng)細(xì)胞具較強(qiáng)的抑制作用。為降低MTX的毒性反應(yīng)臨床應(yīng)用以小劑量為宜。CsA治療嚴(yán)重的激素依賴型哮喘,主要不良反應(yīng)是腎毒性,需嚴(yán)密監(jiān)測。

        綜上所述,隨著對哮喘疾病本質(zhì)認(rèn)識的逐漸加深,哮喘的治療已由單一治療轉(zhuǎn)變?yōu)槎喾N藥物的聯(lián)合治療,由患者的被動治療改為患者的主動治療,結(jié)合患者自身特點的個體化治療,由單純抑制氣道炎癥為主的治療轉(zhuǎn)變?yōu)榧骖櫼种茪獾乐厮艿木C合治療。由于哮喘的病因及發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,至今哮喘仍是一種只能控制而不能完全根治的疾病。今后隨著人們對哮喘病理生理、發(fā)病機(jī)制的進(jìn)一步深入研究,以及分子生物學(xué)和基因工程的進(jìn)一步發(fā)展,哮喘的發(fā)病機(jī)制最終將被人們所了解,更多新型有效并且安全的治療哮喘的藥物將會不斷問世,更多的哮喘患者將會得到良好的控制或完全控制以達(dá)到正常人或接近正常人的生活和工作。

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