楊揚(yáng) 韓飛摘譯自Tatarannia T，Biondia G，Carielloa M，et al．Rapamycin-induced hypophosphatemia and insulin resistance are associated with mTORC2 activation and Klotho expression．Am JTransplant，2011，11(8):1656-1664．

雷帕霉素能夠影響腎移植受者體內(nèi)磷酸鹽平衡，誘發(fā)胰島素抵抗，延長(zhǎng)動(dòng)物模型存活時(shí)間。Klotho基因是主要的抗衰老基因之一，也能夠調(diào)控磷酸鹽代謝和胰島素敏感性。因此意大利學(xué)者從分子水平分析了雷帕霉素對(duì)Klotho基因表達(dá)的影響。

該研究共納入100例腎移植受者，分為長(zhǎng)期使用雷帕霉素組(50例，試驗(yàn)組1)和長(zhǎng)期使用鈣調(diào)磷酸酶抑制劑組(環(huán)孢素48例、他克莫司2例，試驗(yàn)組2);對(duì)照組為20名健康人。比較各組間磷酸化和胰島素抵抗水平以及Klotho基因表達(dá)的差異。

結(jié)果:(1)試驗(yàn)組1血清磷酸鹽濃度低于試驗(yàn)組2(P=0．007)，其中腎臟磷酸鹽排泄率高于試驗(yàn)組2(P=0．004)，腎小管磷酸鹽重吸收比值低于試驗(yàn)組2(P=0．03)。試驗(yàn)組1胰島素抵抗指數(shù)高于試驗(yàn)組2(P=0．04)。(2)5，10 ng/mL雷帕霉素刺激體外培養(yǎng)腎小管上皮細(xì)胞(HK-2細(xì)胞系)48 h后，Klotho基因表達(dá)明顯增加(P＜0．05);mTORC2的主要成分RICTOR蛋白表達(dá)也明顯增加(P＜0．05)，說(shuō)明雷帕霉素能夠明顯增加mTORC2下游靶基因AKTSer473的活性和磷酸化作用。但該作用在使用AKTⅣ抑制劑后明顯減弱，抑制AKT明顯減少了雷帕霉素引起的Klotho基因的表達(dá)。(3)試驗(yàn)組1受者外周血淋巴細(xì)胞AKT、RICTOR蛋白表達(dá)及AKTSer473磷酸化程度均高于試驗(yàn)組2和對(duì)照組。(4)腎移植后12個(gè)月曲線下面積顯示，雷帕霉素谷濃度與AKT磷酸化程度相關(guān)(r=0．4，P=0．05);AKTSer473蛋白表達(dá)量與腎臟磷酸鹽排泄率相關(guān)(r=0．35，P=0．02)，與胰島素抵抗指數(shù)也相關(guān)(r=0．38，P=0．008)。

上述結(jié)果提示，雷帕霉素可以通過(guò)mTORC2的活化作用增加Klotho基因表達(dá)，從而影響人體內(nèi)磷酸鹽平衡和胰島素抵抗。