羅慧芳

(廣西百色市第二人民醫(yī)院,廣西 百色 533000 E-mail:bslhf@163.com)

齊拉西酮(ziprasidone)是由美國(guó)輝瑞制藥公司研制開(kāi)發(fā)的一種新型非典型抗精神病藥物,2001年被美國(guó)糧食藥物管理局批準(zhǔn)用于精神病的治療,至今已獲超過(guò)89個(gè)國(guó)家批準(zhǔn)上市。目前國(guó)內(nèi)對(duì)齊拉西酮的臨床應(yīng)用較普遍,甚至成為精神分裂癥治療的首選藥物,故筆者對(duì)其臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)作如下闡述。

1 齊拉西酮的臨床應(yīng)用

1.1 精神分裂癥 齊拉西酮是一種非典型性抗精神病藥物,主要能拮抗5-HT2A和D2受體,5-HT2A/D2親和力、比值高,對(duì) 5-HT2C、5-HT1D、5-HT1、α 1 和 H1 受體也有親和力等原理,從而均能有效改善精神分裂癥的陽(yáng)性、陰性癥狀及認(rèn)知功能等。

齊拉西酮對(duì)精神分裂癥的陽(yáng)性癥狀有很好的臨床療效。它可以阻斷邊緣系統(tǒng)多巴胺D2受體,阻斷強(qiáng)度與氟哌啶醇相似,李樂(lè)華等[1]在對(duì)235例精神分裂癥病人隨機(jī)雙盲雙模擬多中心對(duì)照研究中,給一組患者服用齊拉西酮,劑量40～160mg/d,另一組服用氟哌啶醇,劑量8～20mg/d,治療6周。采用陽(yáng)性和陰性癥狀量表(PANSS)、臨床總體印象量表(CGI)評(píng)價(jià)其療效。治療 6周末,兩組 PANSS評(píng)分較入組時(shí)均顯著降低,PANSS減分率:齊拉西酮組為(64±19)%,氟哌啶醇組為(67±24)%;臨床總有效率:齊拉西酮組為81.1%,氟哌啶醇組為80.2%;兩組療效差異無(wú)顯著性。結(jié)果發(fā)現(xiàn),齊拉西酮治療精神分裂癥的療效和氟哌啶醇相似。

齊拉西酮對(duì)精神分裂癥的陰性癥狀也有很好的療效,它還能作用于大腦前額葉,其機(jī)制主要是阻斷了前額葉的5-HT2A受體,同時(shí)調(diào)節(jié)5-HT和DA受體之間的相互作用,激動(dòng)了前額皮質(zhì)的DA受體,而起到改善精神分裂癥陰性癥狀的目的[2]。張香芝等[3]對(duì)68例單純型精神分裂癥分別給予齊拉西酮和利培酮治療,12周后采用PANSS、陰性癥狀量表(SANS)、臨床療效總評(píng)量表和治療中出現(xiàn)的癥狀量表(TESS)評(píng)定療效和不良反應(yīng),結(jié)果認(rèn)為齊拉西酮對(duì)精神分裂癥陰性癥狀的療效比利培酮更好,改善認(rèn)知功能、提高生活質(zhì)量方面優(yōu)于利培酮。

齊拉西酮治療難治性精神分裂癥也有顯著的臨床療效,近年來(lái)被國(guó)內(nèi)多位學(xué)者作為難治性精神分裂癥治療的首選。胡水亭[4]將78例難治性精神分裂癥用齊拉西酮治療12周后,采用PANSS評(píng)定臨床療效,以治療中出現(xiàn)的TESS及錐體外系反應(yīng)量表(RSESE)評(píng)定不良反應(yīng)。治療后PANSS總分及各因子分均有顯著下降而不良反應(yīng)輕,患者服藥依從性好。張帆等[5]將80例女性難治性精神分裂癥患者隨機(jī)分為齊拉西酮治療組(40例)和氯氮平治療組(40例),觀(guān)察8個(gè)月。治療中分別采用PANSS評(píng)定臨床療效、用TESS及有關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查評(píng)定不良反應(yīng)。結(jié)果 PANSS評(píng)定治療第2、4、6、8月末與治療前比較差異均有顯著性(P＜0.05),兩組間比較差異均無(wú)顯著性(P＞0.05);齊拉西酮不良反應(yīng)發(fā)生率為2.8%,明顯低于氯氮平的19.7%,差異有顯著性,且不良反應(yīng)程度輕。說(shuō)明齊拉西酮治療女性難治性精神分裂癥療效與氯氮平相當(dāng),且不良反應(yīng)較輕,服藥依從好,可作為女性難治性精神分裂癥的首選藥物。

1.2 情感性精神障礙 齊拉西酮能高度阻斷5-HT1D和5-HT2C,而起到抗抑郁作用。華盛頓大學(xué)的一項(xiàng)研究表明[6],齊拉西酮單用或聯(lián)合5-羥色胺再攝取抑制藥(SSRI)用于治療單用SSRI無(wú)效的抑郁癥患者(64例),結(jié)果顯示齊拉西酮能顯著改善這些患者的抑郁癥狀。Biederman等[7]對(duì)21例雙相躁狂、混合發(fā)作或雙相非其他特殊發(fā)作患者進(jìn)行開(kāi)放性前瞻研究,療效觀(guān)察8周后,經(jīng)齊拉西酮治療的觀(guān)察組與對(duì)照組比較,差異有顯著性。

1.3 抗焦慮作用 齊拉西酮能阻斷5-HT和去甲腎上腺素再攝取的非典型抗精神病藥物,而具有強(qiáng)大的情緒調(diào)節(jié)作用,小劑量服用具有抗焦慮作用[8]。

1.4 抽動(dòng)-穢語(yǔ)(Tourette)綜合征 齊拉西酮還能阻斷多巴胺D2受體,從而可以治療Tourette綜合征。熊輝等[9]將48例Tourette綜合征分別給予齊拉西酮和氟哌啶醇治療,觀(guān)察8周,用耶魯綜合抽搐嚴(yán)重程度量表(YGTSS)和TESS評(píng)價(jià)兩組的療效與副作用,結(jié)果兩組治療Tourette綜合征均有顯著療效,顯效率分別為78.3%和82.6%,差異無(wú)顯著性。在藥物副作用方面齊拉西酮組明顯優(yōu)于氟哌啶醇組。提示齊拉西酮治療Tourette綜合征療效可靠,且副作用少。

1.5 用法 齊拉西酮有片劑及針劑兩種劑型,其針劑是一個(gè)首次肌肉注射而迅速見(jiàn)效的非典型抗精神病藥物,而被用于治療急性激越型精神分裂癥患者,與氟哌啶醇有相當(dāng)?shù)寞熜10]。齊拉西酮肌肉注射10～20mg/次,其血藥濃度達(dá)峰時(shí)間為0.5～1h、半衰期為2～5h[11],故2～5h后可再重復(fù)使用。肌肉注射可連用3天后,第4天起改為口服治療。

2 不良反應(yīng)與安全性

2.1 一般不良反應(yīng) 最常見(jiàn)的不良反應(yīng)有嗜睡、輕度惡心、便秘、軟弱乏力和呼吸系統(tǒng)的癥狀(如鼻炎)等,其它的不良反應(yīng),包括頭暈,與其他非典型抗精神病藥物有相同的發(fā)生率[12]。

2.2 錐體外系反應(yīng)(EPS) 齊拉西酮可出現(xiàn)EPS,但程度輕。由于齊拉西酮阻斷5-HT2A/D2受體之比為11∶1,在目前的抗精神病藥物中比值最高,協(xié)調(diào)5-HT及D2受體活性最強(qiáng),故其引起的EPS也很輕且少。Stroup等[13]在一項(xiàng)比較非典型抗精神病藥物奧氮平、喹硫平、利培酮和齊拉西酮的療效和安全性研究中還發(fā)現(xiàn) EPS強(qiáng)度大小依次為:維思通、奧氮平、齊拉西酮、喹硫平。

2.3 體質(zhì)量增加 齊拉西酮很少引起體質(zhì)量增加,因?yàn)辇R拉西酮能中度阻斷5-HT和NE回收,而抵消5-HT2A和5-HT2C受體的體重增加效應(yīng),故幾乎對(duì)體重增加無(wú)影響。周立發(fā)等[14]在第2代抗精神病藥物對(duì)代謝的影響研究中發(fā)現(xiàn),只有齊拉西酮不引起體質(zhì)量的增加。

2.4 血清催乳素 大部分抗精神病藥物均可引起催乳素升高,過(guò)高的催乳素在男女性患者均可表現(xiàn)為:泌乳、性功能障礙、骨質(zhì)疏松及心腦血管疾患,男性還可表現(xiàn)為精子產(chǎn)生率過(guò)低,女性則為閉經(jīng)或月經(jīng)周期延長(zhǎng)、不孕等。齊拉西酮對(duì)催乳素影響的程度相對(duì)較低,Stroup等[13]在比較一組非典型性抗精神病藥物的療效和安全性中發(fā)現(xiàn):性功能障礙發(fā)生最嚴(yán)重的是利培酮,發(fā)生率高達(dá)29%,而喹硫平、奧氮平、齊拉西酮發(fā)生率相對(duì)較低。

2.5 心電圖QTc間期 國(guó)內(nèi)研究表明不同劑量的齊拉西酮對(duì)心電圖QTc間期可有一定的影響,但未發(fā)現(xiàn)心律失?；蜮繹15]。故齊拉西酮不宜用于有先天性QT延長(zhǎng)綜合征和QTc間期延長(zhǎng)者,不宜與有延長(zhǎng)QTc間期的三環(huán)類(lèi)等藥物聯(lián)用,治療期間注意監(jiān)測(cè)心電圖的改變。

2.6 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) 齊拉西酮激動(dòng)5-HT1A受體,故能降血糖,從而能降低糖尿病發(fā)生率[16]。馮龍喜等[17]在對(duì)84例精神分裂癥患者的隨機(jī)對(duì)照研究中發(fā)現(xiàn),齊拉西酮(40～120mg/d)治療8周前后空腹血糖差異無(wú)顯著性,證明了齊拉西酮有不影響患者血糖的特異性?xún)?yōu)點(diǎn)。

3 結(jié)語(yǔ)

如上所述,齊拉西酮因其獨(dú)特的作用機(jī)制(為5-HT2A和D2受體的強(qiáng)拮抗劑,亦是5-HT1A的強(qiáng)激動(dòng)劑,又能阻斷去甲腎上腺素的再攝取等),不僅對(duì)精神分裂癥的各種癥狀有確切的療效,對(duì)抑郁、躁狂、焦慮、激越等情緒障礙也有良好的療效,還可用于Tourette綜合征的治療。而且患者及家屬易于接受的還是它少而輕微的藥物不良反應(yīng)(幾乎不增加體重,能降血糖,對(duì)催乳素影響低,錐體外系反應(yīng)小等)。讓它在剛上市的幾年中,比其他非典型性抗精神病藥物在精神科的臨床中有著更廣泛的運(yùn)用。

[1] 李樂(lè)華,趙靖平,房茂勝,等.齊拉西酮與氟哌啶醇治療精神分裂癥隨機(jī)雙盲雙模擬多中心對(duì)照研究[J].中國(guó)新藥與臨床雜志,2007,26(5):335-338.

[2] 王剛平,頡瑞,裴根祥,等.齊拉西酮與利培酮治療精神分裂癥對(duì)照研究[J].臨床精神醫(yī)學(xué)雜志,2008,18(1):55-56.

[3] 張香芝,于俊麗,孔德榮,等.齊拉西酮治療單純型精神分裂癥的對(duì)照研究[J].臨床精神醫(yī)學(xué)雜志,2009,19(5):320-321.

[4] 胡水亭.齊拉西酮治療難治性精神分裂癥臨床觀(guān)察[J].臨床精神醫(yī)學(xué)雜志,2008,18(3):204-205.

[5] 張帆,康建華,錢(qián)俊,等.齊拉西酮與氯氮平治療女性難治性精神分裂癥對(duì)照研究[J].精神醫(yī)學(xué)雜志,2009,22(2):105-107.

[6] Dunner DL,Amsterdam JD,Shelton RC,et al.Efficacy and tolerability of adjunctive ziprasidone in treatment-resistant depression:a randomized,open-label,pilot study[J].J Clin Psychiatry,2007,68(7):1071-1077.

[7] Biederman J,Mick E,Spencer T,et al.A prospective openlabel treatment trial of ziprasidone monotherapy in children and adolescents with bipolar disorder[J].Bipolar Disord,2007,9(8):888-894.

[8] 吳剛,王云,羅穎.齊拉西酮治療精神分裂癥40例臨床療效觀(guān)察[J].中國(guó)現(xiàn)代藥物應(yīng)用,2008,2(20):42-43.

[9] 熊輝,徐進(jìn),彭志,等.齊拉西酮與氟哌啶醇治療Tourette綜合征的對(duì)照研究[J].臨床和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志,2010(16):1267-1267,1274.

[10] 李四東,周?chē)?yán)俊,秋明,等.齊拉西酮注射液與氟哌啶醇注射液治療精神分裂癥急性期患者的對(duì)照研究[J].上海精神醫(yī)學(xué),2010,22(4):233-235.

[11] 周小東,丁永濤,劉知源.齊哌西酮-一種新型非典型抗精神病藥物[J].華北國(guó)防醫(yī)藥,2006,18(1):58-60.

[12] 楊娟,朱國(guó)輝,謝靜.齊拉西酮與阿立哌唑治療精神分裂癥的對(duì)照研究[J].中國(guó)民康醫(yī)學(xué),2008,20(23):2760-2761.

[13] Stroup TS,Lieberman JA,Swartz MS,et al.Effectiveness of olanzapine,quetiapine,risperidone,and ziprasidone in patient s with chronic schizophrenia following discontinuation of a previous atypicalantipsychotic[J].Am J Psychiatry,2006,163-611.

[14] 周立發(fā),劉順杰,李翠霞,等.第 2代抗精神病藥對(duì)代謝的影響[J].臨床精神醫(yī)學(xué)雜志,2010,20(2):89-90.

[15] 孫長(zhǎng)友,王丹,李國(guó)輝,等.齊拉西酮對(duì)心電圖的影響[J].臨床精神醫(yī)學(xué)雜志,2008,18(2):93.

[16] Nasrallah HA.Atypical antipsychotic-induced metabolic side effects:insights from receptorbindingrofiles[J].Molpsychiatry,2008,13(1):27-35.

[17] 馮龍喜,劉建華,李娟,等.齊拉西酮與利培酮治療精神分裂癥的對(duì)照研究[J].臨床精神醫(yī)學(xué)雜志,2010,20(2):106-107.