鄧淑敏，何志義， 李 蕾，劉 芳

腎上腺脊髓神經(jīng)病(adrenomyeloneuropathy，AMN)是X-連鎖腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良(adrenoleukodystrophy，X-ALD)的特殊變異類型，多在成年后發(fā)病，故又被稱為成人型腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良?，F(xiàn)將我院神經(jīng)內(nèi)科收治的1例病例報(bào)道如下。

1 臨床資料

患者，男性，30歲。因雙下肢無力3年、加重3d入院?；颊呷朐?年前右腎臟及輸尿管畸形矯形手術(shù)后自覺雙下肢無力，表現(xiàn)為走路緩慢，下蹲后起立困難，有時(shí)自覺腿“抽筋”，曾于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院打封閉針治療，每次治療后癥狀可好轉(zhuǎn)，僅能維持4d左右。入院前3d患者自覺雙下肢無力加重，走路易跌倒，伴有尿頻，大便正常，為進(jìn)一步診治入院。既往乙肝病毒攜帶者，3年前行右腎臟及輸尿管畸形手術(shù)。其母親因肝臟病去世。其弟弟因腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良于9歲死亡。其一表弟目前診斷為腦白質(zhì)營養(yǎng)不良，已臥床不起。入院查體:T36.3℃，P76 次/分，R18 次/分，Bp130/70mmHg，皮膚發(fā)黑，頭發(fā)略顯稀少。心肺查體無異常。腹部可見手術(shù)疤痕，伴色素沉著明顯。神志清楚，智力正常。雙側(cè)瞳孔等大、等圓，直徑3.0mm，光反射存在，眼球各向活動(dòng)可，無眼震。雙側(cè)鼻唇溝對稱，伸舌居中。牙齦及舌色素明顯沉著。雙上肢肌力Ⅴ級，雙下肢肌力Ⅳ+，四肢腱反射亢進(jìn)，雙側(cè)Babinski征陽性，雙側(cè)Hoffman征陽性。痙攣步態(tài)。淺感覺未見明顯異常，雙下肢振動(dòng)覺正常，指鼻試驗(yàn)穩(wěn)準(zhǔn)。實(shí)驗(yàn)室檢查:血漿促腎上腺皮質(zhì)激素:＞1250.00pg/mml(8:00)、＞1 250.00 pg/mml(15:00)、854.00pg/mml(24:00);血漿皮質(zhì)醇124.00 nmol/L(8:00)，＞174.00nmol/L(15:00)、139.00nmol/L(24:00)。乙肝表面抗原＞250IU/ml。血、尿常規(guī)、肝功、腎功、血脂、心肌酶、甲功及甲狀腺抗體、貧血系列均正常。腦脊液壓力、常規(guī)及生化化驗(yàn)均正常。輔助檢查:頭部MRI:雙側(cè)丘腦、內(nèi)囊后肢、大腦腳長T1、T2信號(見圖1)。頸椎MRI:未見確切異常。肌電圖:右尺神經(jīng)、右脛神經(jīng)、右腓總神經(jīng)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)、感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢。腹部超聲:右腎囊性變，膀胱壁局部欠光滑。腎上腺增強(qiáng)CT:未見異常。入院后予以彌可保營養(yǎng)神經(jīng)對癥治療，患者無好轉(zhuǎn)出院。

2 討論

腎上腺脊髓神經(jīng)病是Budka等［1］于1976年首次報(bào)道，屬于X-連鎖腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良的一種變異型，主要表現(xiàn)為是成年起病的進(jìn)行性雙下肢痙攣性癱瘓，并伴有感覺及括約肌功能障礙。腎上腺脊髓神經(jīng)病與X-連鎖腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良均是過氧化物酶體病的一種，由于過氧化物酶體β氧化障礙，導(dǎo)致極長鏈脂肪酸(VLCFA)在組織及體液內(nèi)聚集，從而影響神經(jīng)系統(tǒng)、腎上腺皮質(zhì)及睪丸的疾病。目前X-連鎖腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良患病率美國大約是1∶17000［2］，而法國大約是 1∶20000［3］。

圖1 雙側(cè)內(nèi)囊對稱性T2高信號

X-連鎖腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良是由ABCDl基因突變所致，該基因定位于Xq28，DNA全長約26kb，編碼1個(gè)含745個(gè)氨基酸殘基的蛋白質(zhì)，稱為 ABCDl蛋白，又稱 ALDP。ALDP為過氧化物酶體轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，參與將極長鏈脂肪酸乙酰輔酶A合成酶轉(zhuǎn)運(yùn)至過氧化物酶體內(nèi)對VLCFA進(jìn)行代謝。ABCDl基因突變時(shí)，血液中VLCFA水平增高，主要是二十六烷酸及二十四烷酸增高，其在中樞和外周髓鞘磷脂、腎上腺皮質(zhì)和睪丸等處堆積，引起相應(yīng)部位發(fā)生病理改變和功能障礙?，F(xiàn)已有超過1000個(gè)突變被發(fā)現(xiàn)，最常見的為錯(cuò)義突變和移碼突變，另外還有無義突變、框內(nèi)缺失或框內(nèi)插入等(X-linked Adrenoleukodystrophy Database:http://www.x-ald.nl)。同一個(gè)基因突變可以引起不同的表型，原因尚不明確，可能與修飾基因或者環(huán)境因素相關(guān)。

Moser［3］根據(jù)臨床表現(xiàn)將腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良分為7個(gè)類型:(1)兒童腦型;(2)青春期腦型;(3)成人腦型;(4)AMN型;(5)Addison型;(6)橄欖腦橋小腦型;(7)無癥狀型。其中AMN最多見，占40% ～60%;其次為兒童腦型，占31%～35%。但國內(nèi)報(bào)道并不多見。在同一個(gè)家族內(nèi)的男性患者可以表現(xiàn)為幾種不同的表現(xiàn)型。

腎上腺脊髓神經(jīng)病多在20歲以后起病，臨床表現(xiàn)多樣，主要包括:(1)脊髓受損表現(xiàn):逐漸進(jìn)展的雙下肢無力僵硬、肌張力增高、括約肌功能障礙、深感覺障礙引起共濟(jì)失調(diào);(2)周圍神經(jīng)病變，表現(xiàn)四肢遠(yuǎn)端感覺障礙、腓神經(jīng)麻痹;(3)70%患者存在腎上腺皮質(zhì)功能不全及其相應(yīng)癥狀，如:全身皮膚變黑等，可有不同程度的性功能障礙;(4)累及腦都者可有癲癇、視力減退、聽力減退、性格改變等。20%的腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良女性攜帶者可出現(xiàn)腎上腺脊髓神經(jīng)病癥狀，起病較典型AMN晚，腎上腺皮質(zhì)功能不全罕見。AMN還可再進(jìn)一步分為單純AMN、AMN-腦型。大約有30% ～40%男性AMN患者為AMN-腦型。而國內(nèi)報(bào)道的病例均以雙下肢痙攣性癱瘓同時(shí)伴有周圍神經(jīng)癥狀為主要特點(diǎn)［4，5］。本文所報(bào)道的病例主要脊髓受累的癥狀及體征，同時(shí)合并有腎上腺功能不全。

影像學(xué)上該病并無特異性表現(xiàn)，Kumar等［6］結(jié)合臨床表現(xiàn)及MRI將成人發(fā)病的AMN分為:(1)單純AMN型，患者表現(xiàn)為緩慢進(jìn)展的痙攣性癱瘓，膀胱功能障礙及性功能障礙，胸椎MRI表現(xiàn)為胸髓萎縮而頭部MRI未見異常。(2)AMN伴長束受累型，患者為緩慢進(jìn)展的痙攣性截癱，皮質(zhì)脊髓束脫髓鞘的表現(xiàn)。MRI除胸髓萎縮外，頭部MRI還有皮質(zhì)脊髓束、脊髓丘腦束、視覺傳導(dǎo)通路及聽覺傳導(dǎo)通路的脫髓鞘改變。(3)AMN伴腦葉受累，即脊髓癥狀在疾病后期進(jìn)展迅速，經(jīng)常伴有癡呆癥狀(腦白質(zhì)受累的癥狀)，MRI除上述表現(xiàn)外還伴有嚴(yán)重的腦葉白質(zhì)脫髓鞘表現(xiàn)。而在常規(guī)頭部MRI未見異常的單純性AMN患者中彌散張量成像(DTI)可以發(fā)現(xiàn)內(nèi)囊區(qū)皮質(zhì)脊髓束的軸突病變［7］。文中報(bào)道的該例患者，頭部MRI主要為皮質(zhì)脊髓束的長T1長T2表現(xiàn)。而該影像表現(xiàn)并非特異，在運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病患者中也可以有這種表現(xiàn)。因此臨床上遇到頭部MRI表現(xiàn)為錐體束走行區(qū)域異常信號時(shí)我們應(yīng)該想到該病的可能，注意詢問家族史，如懷疑該病應(yīng)進(jìn)行相關(guān)的輔助檢查。

血漿和組織中VLCFA異常增高是AMN的特征性改變，測定血液中VLCFA的含量是目前主要的診斷方法，主要是測定血漿中的二十六烷酸(C26)濃度、C24/C22以及C26/C22的比值。一般而言，VLCFA升高的水平與臨床嚴(yán)重程度無關(guān)。VLCFA檢測還可以發(fā)現(xiàn)和診斷無癥狀者，進(jìn)一步可進(jìn)行基因診斷。而本例患者未能行極長鏈脂肪酸測定，我們結(jié)合患者的脊髓受累及周圍神經(jīng)受累的癥狀，且有明確的家族史，因此擬診斷為該疾病。

本病目前尚無特效的治療方法。對于腎上腺皮質(zhì)功能不全的患者要給與糖皮質(zhì)激素替代治療。服用洛倫佐油(lorenzo’s oil，甘油三油酸酯和三芥酸甘油酯4∶1的混合物)治療后，血液中VLCFA的水平能降低甚至正常，但已發(fā)生的各種神經(jīng)系統(tǒng)癥狀難以糾正，目前認(rèn)為可用于早期無癥狀A(yù)MN的預(yù)防。有學(xué)者提出通過骨髓或臍血干細(xì)胞移植重建酶活性，改善臨床癥狀。骨髓移植被證實(shí)能延緩或阻止疾病的進(jìn)展，主要適用于神經(jīng)系統(tǒng)癥狀輕的患者，對于癥狀已嚴(yán)重的患者不推薦。但骨髓移植本身有一定的風(fēng)險(xiǎn)，且價(jià)格昂貴，供體難尋，目前開展較少。隨著早期診斷的發(fā)展和骨髓移植技術(shù)的提高，骨髓移植可望有良好的前景。其他治療方法也在積極的研究中，如丙戊酸鈉、抗氧化治療等。神經(jīng)保護(hù)治療如胰島素樣生長因子-1及神經(jīng)生長因子-1對少突膠質(zhì)細(xì)胞和軸突提供營養(yǎng)支持，認(rèn)為對AMN是有效的［8］。

盡管AMN是少見病，但在我們臨床工作中，對于原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能不全伴成年起病的進(jìn)展性雙下肢痙攣性截癱患者應(yīng)高度懷疑此病，而對于單純進(jìn)展性雙下肢截癱伴輕度周圍神經(jīng)病者也應(yīng)將AMN納入鑒別，進(jìn)行VLCFA的測定，從而早期診斷、早期干預(yù)、延遲神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的出現(xiàn)及進(jìn)展。

［1］Budka H，Sluqa E，Heiss WD.Spastic paraplegia associated with Addison＇s disease:adult variant of adrenoleukodystrophy［J］.J Neurol，1976，213(3):237 －250.

［2］Bezman L，Moser AB，Raymond GV，et al.Adrenoleukodystrophy:incidence，new mutation rate，and results of extended family screening［J］.Ann Neurol，2001，49(4):512 － 517.

［3］Moser HW，Mahmood A，Raymond GV.X-linked adrenoleukodystrophy［J］.Nat Clin Pract Neurol，2007，3(3):140 －151.

［4］陸 珺，趙重波，林 潔，等.慢性雙下肢痙攣性截癱病例討論［J］.中國臨床神經(jīng)科，2009，17(1):110 －113.

［5］肖偉忠，張 勇，孫圣剛.腎上腺脊髓神經(jīng)病1例報(bào)告［J］.中華神經(jīng)科雜志，2004，37(3):277

［6］Kumar AJ，Kahler W，Kruse B，etal.MR findings in adult-onset adrenoleukodystrophy［J］.AJNR Am J Neuroradiol，1995，16(6):1227－1237.

［7］Dubey P，F(xiàn)atemi A，Huang H，et al.Diffusion tensor-based imaging reveals occult abnormalities in adrenomyeloneuropathy［J］.Ann Neurol，2005，58(5):758 －766.

［8］Berger J，Pujol A，Aubourg P，et al.Current and future pharmacological treatment strategies in X-linked adrenoleukodystrophy［J］.Brain Pathol，2010，20(4):845 －856.