胡小梅，張必弦

（1.東北農(nóng)業(yè)大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，哈爾濱 150030;2.黑龍江省農(nóng)業(yè)科學(xué)院，哈爾濱 150086）

Knoevenagel縮合反應(yīng)是合成香豆素的重要方法[1]。香豆素多用作抗凝血?jiǎng)?，天然存在于黑香豆、香蛇鞭菊、野香莢蘭、蘭花中，也可通過(guò)合成方法制得，例如雙香豆素，過(guò)去由甜苜蓿植物腐敗析出，現(xiàn)在可通過(guò)化學(xué)合成。Knoevenagel縮合反應(yīng)也是合成藥物中間體特別是合成鎮(zhèn)靜劑巴比妥類藥物衍生物的重要方法。該類反應(yīng)通常使用催化劑如吡啶、哌啶或者甘氨酸、脯氨酸在有機(jī)溶劑中催化該反應(yīng)[2]。但有機(jī)溶劑和催化劑的使用污染環(huán)境，增加成本，建立高效的Knoevenagel縮合反應(yīng)制備方法是非常必要的。本文綜述了堿性功能化離子液體的設(shè)計(jì)合成以及在Knoevenapel縮合反應(yīng)中的應(yīng)用。

1 離子液體性質(zhì)

近年來(lái)，離子液體在化學(xué)合成領(lǐng)域獲得了廣泛研究和應(yīng)用。離子液體一般由有機(jī)陽(yáng)離子和無(wú)機(jī)陰離子組成。離子液體具有符合綠色化學(xué)要求的一系列特點(diǎn)如熱穩(wěn)定性、低揮發(fā)性、無(wú)可燃性、對(duì)于多種有機(jī)和無(wú)機(jī)化合物較好的溶解性。因此，離子液體被認(rèn)為是環(huán)境友好的“綠色”反應(yīng)溶劑。離子液體可以通過(guò)改變陽(yáng)離子或者陰離子結(jié)構(gòu)進(jìn)而控制和改變其物理化學(xué)性質(zhì)，可以引入具有酸性、堿性的基團(tuán)使其具有酸、堿催化功能，因此離子液體還具有“可設(shè)計(jì)性”。近年來(lái)，研究者把目光投向了功能化離子液體的設(shè)計(jì)、合成和應(yīng)用于Knoevenagel縮合反應(yīng)及各種香豆素的合成。

2 陽(yáng)離子功能化離子液體在Knoevenagel縮合反應(yīng)中的應(yīng)用

2004年，徐欣明等合成了一種功能化離子液體氯化1－甲基－3－羥乙基咪唑，作為堿性催化劑成功催化芳香醛和活潑亞甲基化合物進(jìn)行Knoevenagel縮合反應(yīng)。在80℃，無(wú)溶劑的條件下，產(chǎn)物產(chǎn)量在82%～97%之間[3]。2005年，Hu等使用了硝基乙胺作為催化劑和反應(yīng)溶劑，芳香醛和活潑亞甲基化合物的Knoevenagel縮合反應(yīng)，獲得收率較高的產(chǎn)品[4]。2006 年，Cai等合成了 1－(2－氨基乙基)－3－甲基咪唑六氟磷酸鹽。以水為反應(yīng)溶劑，這種功能化離子液體高效地催化多種Knoevenagel縮合反應(yīng)，催化劑可循環(huán)使用[5]。2007年，Xin等合成了一系列胍類離子液體（見(jiàn)圖1）。一系列的芳香醛和活潑亞甲基化合物的Knoevenagel縮合反應(yīng)由這類功能化離子液體催化，室溫下，僅1～7 min，得到產(chǎn)物產(chǎn)量均超過(guò)90%。這種功能化離子液體重復(fù)使用6次，催化性能沒(méi)有降低。在上述反應(yīng)中Knoevenagel縮合反應(yīng)多集中于芳香醛與活潑亞甲基化合物的反應(yīng)，反應(yīng)底物均無(wú)酮類化合物[6]。

圖1 胍類離子液體的結(jié)構(gòu)式Fig.1 Chemical structure of guanidium ionic liquid

2008年，Paun等報(bào)道了幾種可重復(fù)使用的堿性功能化離子液體，如BIL1、BIL2、BIL3（見(jiàn)圖2）或者無(wú)堿性功能化的離子液體包括1－正丁基－1－甲基吡咯烷二(三氟甲基磺酰)酰亞胺[C4mpyrr]+[NTf2]ˉ，1－丁基－3－甲基咪唑二 (三氟甲基磺酰)酰亞胺[C4mim]+[NTf2]ˉ和 1－丁基－2,3－二甲基咪唑二(三氟甲基磺酰)酰亞胺[C4dmim]+[NTf2]ˉ。在無(wú)溶劑的條件下，研究功能化以及非功能化離子液體催化庚醛與氰乙酸乙酯的縮合反應(yīng)。離子液體 [C4mpyrr]+[NTf2]ˉ、[BMIM]+[C4mim][NTf2]ˉ或者 [C4dmim][NTf2]ˉ用作催化劑時(shí)，反應(yīng)轉(zhuǎn)化率較低，室溫下反應(yīng)進(jìn)行24 h后，產(chǎn)量?jī)H為7%～40%。而由堿性功能化離子液體作為催化劑，室溫下反應(yīng)進(jìn)行1 h，產(chǎn)量可達(dá)50%～91%，反應(yīng)轉(zhuǎn)化率與離子液體種類相關(guān)BIL1＜BIL2＜BIL3。但是在無(wú)溶劑的條件下，反應(yīng)混合物易凝固，反應(yīng)效率降低均被觀察到[7]。

圖2 堿性離子液體BIL1，BIL2，BIL3的結(jié)構(gòu)式Fig.2 Chemical structure of basic ionic liquids BIL1，BIL2，BIL3

2010年以來(lái)，研究者仍致力于對(duì)離子液體陽(yáng)離子功能化的設(shè)計(jì)。Valizadeh等制備了功能化咪唑離子液體(IL－OPPh2)（見(jiàn)圖3）。這種離子液體既作為催化劑又作為反應(yīng)溶劑可催化一系列的芳香醛，水楊醛與亞甲基化合物的縮合反應(yīng)。各種香豆素也在較短的反應(yīng)時(shí)間內(nèi)合成且具有較高產(chǎn)量[8]。Xu等考察了DABCO－base離子液體催化Knoevenagel縮合反應(yīng)（見(jiàn)圖4）。在室溫的條件下，以水為反應(yīng)溶劑，[C4dabco]+[BF4]ˉ(R=butyl)離子液體為催化劑，一系列的芳香醛、脂肪醛、環(huán)酮和脂肪酮類化合物與丙二腈的縮合反應(yīng)均在10 min之內(nèi)反應(yīng)完全，產(chǎn)物產(chǎn)量均超過(guò)90%。其中苯甲醛與丙二腈的縮合反應(yīng)不到1 min，產(chǎn)量達(dá)100%。但是芳香醛和酮類化合物與氰乙酸乙酯的反應(yīng)需在5 h內(nèi)完成。催化劑可以重復(fù)使用[9]。

圖3 功能化咪唑離子液體的結(jié)構(gòu)Fig.3 Chemical structure of functional imidazolium ionic liquids

圖4 DABCO-base離子液體結(jié)構(gòu)式Fig.4 Chemical structure of DABCO-base ionic liquids

2011年，吳坤和李存雄報(bào)道了一系列喹啉類離子化合物（見(jiàn)圖5）作為Knoevenagel縮合反應(yīng)催化劑。在室溫下和無(wú)溶劑的條件下，芳香醛與丙二腈的反應(yīng)順利進(jìn)行，30 min后，產(chǎn)物產(chǎn)量達(dá)80%～95%[10]。

以上研究均為在離子液體的陽(yáng)離子引入功能基團(tuán)使其具有催化性能，也有研究表明在離子液體陰離子引入功能基團(tuán)催化Knoevenagel縮合反應(yīng)也取得了較好的結(jié)果。

圖5 喹啉類離子化合物結(jié)構(gòu)式Fig.5 Chemical structure of quinolinium ionic compounds

3 陰離子功能化離子液體在K n o e v e n a g e l縮合反應(yīng)中的應(yīng)用

Chen等設(shè)計(jì)合成了陽(yáng)離子為1-丁基-3-甲基咪唑陽(yáng)離子與陰離子為咪唑陰離子的新型離子液體[11]。研究表明，1-丁基-3-甲基咪唑鹽可在水溶液和室溫條件下催化芳香醛與活潑的亞甲基化合物的Knoevenagel縮合反應(yīng)，產(chǎn)物收率達(dá)到86%～95%，其堿性與[BMIM]+[OH]ˉ接近。催化劑可循環(huán)使用。

對(duì)于Knoevenagel縮合反應(yīng)，效果較好的是堿性功能化離子液體氫氧化1-丁基-3-甲基-咪唑[BMIM]+[OH]ˉ。[BMIM]+[OH]ˉ作為催化劑，反應(yīng)時(shí)間短、分離產(chǎn)率高。Ranu等報(bào)道了無(wú)溶劑條件下[BMIM]+[OH]ˉ催化Knoevenagel縮合反應(yīng)，室溫下，多數(shù)反應(yīng)均在10～30 min內(nèi)完成，產(chǎn)物收率在75%～96%之間。反應(yīng)底物中包括芳香醛、脂肪醛及酮類化合物[12]。Gong等以水為溶劑，用[BMIM]+[OH]ˉ催化芳香醛和羅丹寧的縮合反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)間10～90 min，產(chǎn)品分離產(chǎn)率均超過(guò)80%[13]。Yadav等報(bào)道了由水楊醛與2-苯基噁唑-5-酮通過(guò)Knoevenagel縮合合成3-苯甲酰氨基香豆素的一步合成法，研究表明，[BMIM]+[OH]ˉ作為催化劑，乙腈作為反應(yīng)溶劑，室溫下反應(yīng)10～15 h，產(chǎn)物收率達(dá)85%-97%。[BMIM]+[OH]ˉ可重復(fù)使用，催化性能無(wú)降低[14]。

4 雙位點(diǎn)功能化離子液體在K n o e v e n a g e l縮合反應(yīng)中的應(yīng)用

[BMIM]+[OH]ˉ作為催化劑催化效率較高，主要由于Bronsted堿。2008年，Wang等在此基礎(chǔ)上設(shè)計(jì)合成了氫氧化1-甲基-3-[2-(N，N-二乙基)氨基]乙基咪唑鹽，這種功能化的離子液體具有雙催化位點(diǎn)，陽(yáng)離子含有Lewis堿，陰離子含有Bronsted堿。醛或酮與氰乙酸乙酯縮合反應(yīng)催化效率較高，其中芳香醛與氰乙酸乙酯的反應(yīng)收率可達(dá)85%～99%[15]。Liu等也報(bào)道了雙位點(diǎn)催化離子液體1-(2-哌啶基-乙基)-3-甲基咪唑嗎啉乙基磺酸鹽([PemIm]Mes)，其陰離子含堿性嗎啉基團(tuán),陽(yáng)離子含堿性哌啶基團(tuán)[16]。

Yue等制備了另一種雙位點(diǎn)催化離子液體[H3N+-CH2-CH2-OH][CH3COOˉ]，這種離子液體陽(yáng)離子同時(shí)含有羥基和氨基，羥基與活潑亞甲基化合物上的氫作用催化活潑亞甲基化合物，氨基與芳香醛上的羰基作用催化芳香醛。由這種功能化的離子液體催化的Knoevenagel縮合反應(yīng)在室溫下且無(wú)溶劑的條件下進(jìn)行，反應(yīng)時(shí)間為1 min到1 h，產(chǎn)物收率在82%～98%之間。同樣，離子液體可重復(fù)使用，催化效率無(wú)明顯降低[17]。2011年Shaterian也合成了一種與Yue報(bào)道的離子液體結(jié)構(gòu)相似的離子液體[H3N+-CH2-CH2-OH][HCOO-]，這種甲酸乙醇胺作為堿性催化劑催化芳香醛和丙二腈或者雙甲酮的縮合反應(yīng)。反應(yīng)在室溫下，無(wú)溶劑的條件下，反應(yīng)進(jìn)行幾分鐘，產(chǎn)物產(chǎn)量均超過(guò)60%[18]。

5 功能化離子液體固定化系統(tǒng)在Knoevenagel縮合反應(yīng)中的應(yīng)用

功能化離子液體催化Knoevenagel縮合反應(yīng)在無(wú)溶劑的條件下進(jìn)行。但是由于反應(yīng)過(guò)快，反應(yīng)混合物易凝固，因此一些研究者也建立了功能化離子液體固定化系統(tǒng)。Lai等在2006年合成功能化離子液體氯化1-甲基-3-（3-三乙氧硅基丙基）咪唑固定在硅膠上作為固定化催化劑促使芳香醛與氰乙酸乙酯的Knoevenagel縮合反應(yīng)。反應(yīng)溫度100℃，反應(yīng)時(shí)間4～5 h[19]。Shen等制備了離子液體功能化脯氨酸固載SBA-15介孔分子篩催化劑（Pro-IL/SBA-15）?？疾炝嗽摯呋瘎┐呋郊兹┡c丙二腈的Knoevenagel縮合反應(yīng)。該反應(yīng)在50℃條件下，以有機(jī)溶劑作為反應(yīng)溶劑，產(chǎn)物產(chǎn)量達(dá)94%。Pro-IL/SBA-15催化劑在250℃以下穩(wěn)定。催化劑循環(huán)使用7次后，催化性能保持不變[20]。

6 結(jié)論

功能化離子液體對(duì)Knoevenagel縮合反應(yīng)催化效率較高，性能較好，避免了使用額外的催化劑，一系列的醛和酮類化合物與活潑亞甲基化合物的縮合反應(yīng)可以順利在離子液體中進(jìn)行，為Knoevenagel縮合反應(yīng)建立了方便，經(jīng)濟(jì)又環(huán)保的綠色合成途徑。

[1] Balalaie S,Nemati N.One-pot preparation of coumarins by Knoevenagelcondensation in solvent-free condition under microwave irradiation[J].Heterocycl commun,2001(7):67-72.

[2] Cardillo G,Fabbroni S,Gentilucci L,et al.A straightforward method for the synthesis of alkylidene and arylidene malonates through proline-catalyzed Knoevenagel condensation[J].Synth Commun,2003,33:1587-1594.

[3] Xu X M,Li Y Q,Zhou M Y.Knoevenagel condensation reaction catalyzed by functionalized ionic liquid 1-(2-Hydroxyethyl)-3-methyl Imidazolium Chloride [J].Chinese Journal of Organic Chemistry,2004,24(10):1253-1256(in Chinese).

[4] Hu Y,Chen J,Le Z G,et al.Organic reactions in ionic liquids:ionic liquids ethylammonium nitrate promoted Knoevenagel condensation ofaromatic aldehydeswith active methylene compounds[J].Synthetic Communications,2005,35(5):739-744.

[5] Cai Y Q,Peng Y Q,Song G H.Amino-functionalized ionic liquid as an efficient and recyclable catalyst for Knoevenagel reactions in water[J].Catalysis Letters,2006,109(1-2):61-64.

[6] Xin X,Guo X,Duan H F,et al.Efficient Knoevenagel condensation catalyzed by cyclicguanidinium lactate ionic liquid as medium[J].Catalysis Communications,2007(8):115-117.

[7] Paun C,Barklie J,Goodrich P,et al.Supported and liquid phase task specific ionic liquids for base catalysed Knoevenagel reactions[J].Journal of Molecular Catalysis A:Chemical,2007,269:64-71.

[8] Valizadeh H,Gholipour H,Imidazolium-based phosphinite ionic liquid (IL-OPPh2)as reusable catalyst and solvent for the knoevenagel condensation reaction[J].Synthetic Communications,2010,40(10):1477-1485.

[9] Xu D Z,Liu Y J,Shi S,et al.A simple,ef?cient and green procedure for Knoevenagel condensation catalyzed by[C4dabco][BF4]ionic liquid in water[J].Green Chem,2010(12):514-517.

[10] WU K,Li C X.Synthesis of quinolinium Ionic compounds and their promotion in knoevenagel reaction at room temperature[J].Chinese Journal of Organic Chemistry,2011,31(1):119-122.

[11] Chen X W,Li X H,Song H B,et al.Synthesis of a basic imidazolide ionic liquid and Itsapplication in catalyzing knoevenagel condensation[J].Chin J Catal,2008,29：957.

[12] Ranu B C,Jana R.Ionic liquid as catalyst and reaction medium-a simple,efficient and green procedure for Knoevenagel condensation of aliphatic and aromatic carbonyl compounds using a task-specific basic ionic liquid[J].Eur J Org Chem,2006,3767-3770.

[13] Gong K,He Z W,Xu Y,et al.Green synthesis of 5-benzylidene rhodanine derivatives catalyzed by 1-butyl-3-methyl imidazolium hydroxide in water[J].Monatsh Chem,2008,139:913-915.

[14] Yadav L D S,Singh S,Rai V K.A one-pot[Bmim]OH-mediated synthesis of 3-benzamidocoumarins[J].Tetrahedron Letters,2009,50:2 208-2 212.

[15] Zhong T,Le Z,Xie Z,et al.Progress in the application of basic ionic liquids to organic synthesis[J].Chinese Journal of Organic Chemistry,2010,30(7):981-987.

[16] Liu W,Liu Y.Synergistic effect of an ionic liquid catalyst with two kinds of basic sites on Knoevenagel condensation[J].Chin J Catal,2008,29:771.

[17] Yue C,Mao A,Wei Y,et al.Knoevenagel condensation reaction catalyzed by task-specific ionic liquid under solvent-free conditions[J].Catalysis Communications,2008(9):1571-1574.

[18] ShaterianH R,ArmanM,RigiF.DominoKnoevenagel condensation,michael addition,and cyclization using ionic liquid,2-hydroxyethylammonium formate,as a recoverable catalyst[J].Journal of Molecular Liquids,2011,158:145-150.

[19] Lai G Q,Peng J J,Li J Y,et al.Ionic liquid functionalized silica gel:novel catalyst and fixed solvent[J].Tetrahedron Lett,2006,47:6951-6953.

[20] Shen J C,Guo J P,Sun Y M,et al.Knoevenagel condensation catalyzed by immobilized ionic liquids-proline on SBA-15[J].Chin J Catal,2010,31(7):827-832.