杜曉霞，宋魯平，徐建民，何靜杰，孫蓉，王強，張通

腦橋中央髓鞘溶解癥(central pontine myelinolysis,CPM)最初由Adams于1959年報道，易發(fā)生于酗酒者和營養(yǎng)不良者[1]。1982年確定這種疾病和低鈉血癥患者快速糾正血鈉有關(guān)。CPM臨床表現(xiàn)和基礎(chǔ)疾病差異較大，損傷后的功能障礙多樣，尚無進行康復(fù)治療的報道。該病相對少見，臨床醫(yī)師認識不足，容易誤診。

本研究對近10年來確診為CPM在本院進行康復(fù)治療的患者進行分析和總結(jié)，并與國外的相關(guān)研究進行對比，探討該病的臨床特征、發(fā)病規(guī)律、病因?qū)W特點、影像學(xué)特點、康復(fù)治療及預(yù)后等。

1 臨床資料

1.1 一般資料 查閱中國康復(fù)研究中心2001年至今確診的20例CPM患者，其中男性8例，女性12例，男∶女=2 ∶3。發(fā)病年齡16～64歲，平均年齡(30.30±14.05)歲。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 酒精中毒、重度營養(yǎng)不良或者系統(tǒng)性疾病患者臨床表現(xiàn)意識模糊、四肢麻痹、假性延髓麻痹、閉鎖綜合征者，排除其他疾病后可考慮CPM的可能；同時結(jié)合血鈉變化情況和特定的影像學(xué)檢查加以確診[2]。

1.3 調(diào)查內(nèi)容 患者的病因；認知功能、肢體功能、言語功能、吞咽功能和其他臨床表現(xiàn)；影像學(xué)特點；治療與康復(fù)預(yù)后，并與Lampl和Martin等的大型研究[3-4]進行病因?qū)W和臨床特征比較。

1.4 比較方法 對患者康復(fù)治療前、治療后第8周的資料進行統(tǒng)計分析，內(nèi)容包括采用美國國立衛(wèi)生院卒中量表(National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS)、Barthel指數(shù)(Barthel index,BI)、Fugl-Meyer運動功能評定(Fugl-Meyer assessment,FMA)、簡易智能評定量表(Mini Mental State Examination,MMSE)。

2 結(jié)果

2.1 病因 20例CPM患者中，腦外傷2例，未查明原因咯血4例，結(jié)核咯血2例，支氣管擴張咯血4例，酒精中毒2例，肝臟病變2例，營養(yǎng)不良2例，癲癇1例，蛛網(wǎng)膜下腔出血1例。CPM相關(guān)基礎(chǔ)疾病與Lampl和Martin的病因研究構(gòu)成比例明顯不同。見表1。

表1 康復(fù)中心組與Martin研究組、Lampl研究組基礎(chǔ)疾病比較

2.2 臨床表現(xiàn) CPM臨床表現(xiàn)因病灶對上行和下行神經(jīng)傳導(dǎo)束影響不同而各異，多在補鈉治療3 d后出現(xiàn)精神癥狀和意識障礙，昏迷時間1～90 d。20例患者意識障礙恢復(fù)后均出現(xiàn)四肢活動不靈、構(gòu)音不清、吞咽障礙，其中3例患者完全不能言語。1例患者出現(xiàn)癲癇發(fā)作，未發(fā)現(xiàn)有多動癥患者。

2.3 血鈉變化 低鈉血癥14例，高鈉血癥2例，血鈉正常4例。14例低鈉血癥患者血鈉平均109 mmol/L，屬于重度低鈉(＜120 mmol/L)；補鈉治療后血鈉上升平均速度為14 mmol/L·d，其中1例患者血鈉在24 h后上升了25 mmol/L。

2.4 影像學(xué)表現(xiàn) 發(fā)病早期影像學(xué)檢查無明顯異常，癥狀出現(xiàn)10 d后影像學(xué)表現(xiàn)最為清晰。5例患者僅表現(xiàn)腦橋的異常信號，核磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)橫切位病變?yōu)閳A形或蝴蝶形(圖1A、圖1B)，矢狀位呈卵圓形，冠狀位上呈蝙蝠翼狀；3例患者僅表現(xiàn)橋外病灶，位于雙側(cè)額頂葉皮質(zhì)、基底節(jié)；12例患者顯示橋內(nèi)、外異常信號，病灶位于基底節(jié)、丘腦、豆?fàn)詈?、尾狀核、腦橋、顳枕交界處皮質(zhì)下白質(zhì)、側(cè)腦室旁(圖1C～F)。病灶位置與Martin的研究[4]比較結(jié)果見表2。腦橋是最常見的部位。

圖1 CPM患者MRI影像

表2 康復(fù)中心組與Martin研究組病灶分布比較

2.5 治療和康復(fù) 藥物治療：以錐體束損害為主的張力增高患者給予替扎尼定、巴氯芬，以錐體外系損害為主的張力增高患者給予美多芭；同時給予營養(yǎng)神經(jīng)治療。

康復(fù)：針對不同的功能障礙點，給予認知功能訓(xùn)練、肢體功能物理療法訓(xùn)練、作業(yè)療法訓(xùn)練、言語功能訓(xùn)練、吞咽功能訓(xùn)練、平衡功能訓(xùn)練。治療8周后，患者NIHSS評分、BI評分、FMA評分均較治療前改善(P＜0.05)，MMSE評分無顯著性差異。提示治療后主要以運動和生活自理能力的改善為主。見表3。3例嚴重構(gòu)音障礙患者仍不能言語，依靠交流板和手勢與外界交流。

表3 康復(fù)治療前后各項指標(biāo)評分的比較

3 討論

3.1 病因 CPM病因不清，常和電解質(zhì)紊亂相關(guān)，尤其是與嚴重的低鈉和血鈉快速糾正有關(guān)。除醫(yī)源性因素和肝病外，抗利尿激素分泌失當(dāng)和腎上腺皮質(zhì)的缺乏均可造成低鈉血癥；而在CPM發(fā)病中，血鈉的變化比低鈉血癥本身更重要。Laureno在狗的動物實驗以及Kleinschmidt-DeMasters和Norenberg在大鼠的動物實驗均證實，血鈉的快速糾正是最重要的致病原因。

一些疾病易于造成CPM，如肝功能衰竭、肝移植、垂體瘤切除術(shù)、重度燒傷、慢性腎功能衰竭、血液透析、淋巴瘤、腫瘤、營養(yǎng)不良、嚴重細菌感染、脫水、電解質(zhì)失調(diào)(低鈉血癥、高鈉血癥、高血糖癥、低鉀血癥、糖尿病、急性出血性胰腺炎和慢性酒精中毒)。可能的機制包括超滲透性誘發(fā)脫髓鞘，主要由于細胞內(nèi)/外水快速轉(zhuǎn)移到血管導(dǎo)致膠質(zhì)細胞脫水和髓鞘退化和/或少突膠質(zhì)細胞凋亡[5]。

垂體后葉素成分為精氨酸加壓素(arginia vasopression,AVP)和催產(chǎn)素(oxytocin)，具有強烈的縮血管止血作用，常規(guī)劑量為10 U緩慢靜滴，單次極量為20 U。本研究中有10例患者因為支氣管擴張或其他原因咯血使用了垂體后葉素靜滴，劑量24～84 U/d，應(yīng)用60 U/d的較多，其中1例患者連續(xù)使用8 d。本項研究發(fā)現(xiàn)與國外研究CPM多見于慢性酒精中毒、營養(yǎng)不良、肝硬化、尿毒癥、嚴重創(chuàng)傷、垂體手術(shù)、惡性腫瘤等基礎(chǔ)疾病不同[6]。

在慢性酒精中毒時，酒精會干擾鈉抑制抗利尿激素(ADH)的調(diào)節(jié)作用。垂體后葉素中的精氨酸加壓素作用于腎遠曲小管與集合管，導(dǎo)致遠曲小管和集合管對水的再吸收，發(fā)揮抗利尿激素作用，使心鈉素分泌增多，抑制腎小管對鈉的重吸收，造成了稀釋性低鈉血癥和血漿滲透壓降低，在補鈉過快的情況下造成髓鞘溶解。

盡管CPM通常發(fā)生在低鈉血癥快速糾正的情況下，但高鈉血癥和低磷血癥也可引起CPM；也有報道CPM在血鈉水平正常情況下發(fā)生。這點與我們的研究結(jié)果一致。神經(jīng)膠質(zhì)細胞在電解質(zhì)失衡、營養(yǎng)不良、維生素缺乏、缺血等情況下易于發(fā)生滲透壓變化，提示CPM是在相對高滲的情況下多因素參與發(fā)病機制的疾病。

3.2 病變部位 CPM是由血漿滲透壓快速波動引起的急性脫髓鞘，導(dǎo)致腦橋中央對稱性髓鞘脫失。腦橋易于發(fā)生髓鞘破壞，可能與腦橋區(qū)位于灰質(zhì)血管附近的少突神經(jīng)膠質(zhì)細胞特別易于受血管源性水腫和血管內(nèi)髓鞘毒性物質(zhì)的滲漏損害有關(guān)。1962年認識到脫髓鞘病灶可以發(fā)生在腦橋外，稱為腦橋外髓鞘溶解癥(extrapontine myelinolysis,EPM)。CPM和EPM可以同時發(fā)生。EPM可以對稱性發(fā)生在小腦腳、尾狀核、豆?fàn)詈恕㈩~顳白質(zhì)、穹窿、外囊、最外囊、屏狀核、丘腦、內(nèi)囊、杏仁核、膝狀體、大腦皮層深部、海馬和胼胝體[4]。如何對腦橋外病變進行更好的命名還有待于進一步探討，CPM命名為滲透性髓鞘溶解綜合征更為合適[7]。

國外Kumar等報道，EPM可以孤立發(fā)生，10%CPM患者并發(fā)EPM；Martin對58例患者尸體解剖研究發(fā)現(xiàn)，其中50%為CPM，30%為CPM和EPM共存，20%為EPM[4]。本研究發(fā)現(xiàn)同時存在腦橋和腦橋外髓鞘溶解的患者較多，占60%。

3.3 臨床表現(xiàn)和功能障礙 CPM和EPM是同種疾病，具有相同的發(fā)病機理，不同的臨床表現(xiàn)?？梢猿霈F(xiàn)緘默癥、震顫麻痹、肌張力障礙，嚴重者表現(xiàn)為閉鎖綜合征。

本研究發(fā)現(xiàn)，患者臨床表現(xiàn)以運動障礙為主，多有雙側(cè)皮質(zhì)脊髓束及皮質(zhì)延髓束受損，意識障礙、構(gòu)音障礙、伸舌不能、吞咽困難。雖然病灶可以發(fā)生在基底節(jié)區(qū)，但未發(fā)現(xiàn)有多動癥患者。對患者認知功能進行MMSE評分檢測發(fā)現(xiàn)患者的認知功能減退不明顯，平均24分。本組患者康復(fù)治療后認知功能無顯著性差異，考慮與病灶對皮層功能影響小，患者認知接近正常有關(guān)。因為認知水平是患者能否回歸社會的重要因素，建議對CPM患者采用LOTCA認知功能成套測驗進行更為細致的認知評定。3.4影像學(xué)特點 既往CPM的確診主要依據(jù)尸檢，故診斷率極低。頭顱CT應(yīng)用以后，可發(fā)現(xiàn)如腦干密度下降、腫脹等間接征象，從而輔助診斷。近年來，MRI可清楚顯示CPM所特有的腦橋基底部對稱性T1低信號、T2高信號的異常影像，從而為CPM的生前確診提供有效的依據(jù)[8]。但應(yīng)該注意的是，頭顱MRI及CT陰性仍不能完全排除CPM診斷，其原因為：①由于CPM的典型病灶多在病后10 d左右才出現(xiàn)，檢查太早，脫髓鞘的病變尚未完全形成；②同樣，過晚檢查，病灶已自我修復(fù)，MRI陽性率明顯降低；③病灶較小，呈分散分布，可由于偽影或分辨率不夠等而不能滿意顯示；④少數(shù)患者不出現(xiàn)腦橋基底部病灶，而僅在內(nèi)囊、尾狀核、丘腦及小腦皮層下等部位出現(xiàn)對稱性脫髓鞘病灶，即腦橋外髓鞘溶解。所以，當(dāng)頭顱MRI或CT的表現(xiàn)不典型或完全陰性時，仍應(yīng)結(jié)合臨床表現(xiàn)綜合考慮，最好在低鈉血癥糾正后第10～14天再復(fù)查頭顱MRI。我們發(fā)現(xiàn)，出現(xiàn)癥狀早期的MRI檢查完全正常，癥狀出現(xiàn)10 d后病灶較明顯，而康復(fù)治療后復(fù)查頭顱MRI病灶有縮小趨勢，有的病灶完全消失。

CPM和腦干腦橋旁中央動脈梗塞在MRI上均可出現(xiàn)腦橋基底部對稱性長T1、長T2信號的異常影像，臨床中應(yīng)該注意鑒別，尤其是老年患者。腦干腦橋旁中央動脈梗塞多有高血壓、糖尿病、高脂血癥病史，頸部超聲或MRA檢查有動脈粥樣硬化斑塊證據(jù)。而CPM患者多在一些基礎(chǔ)疾病伴發(fā)電解質(zhì)紊亂的情況下發(fā)病。

3.5 治療與康復(fù) CPM尚無有效的針對性治療方法。既往曾有報道，類固醇激素及靜脈注射免疫球蛋白等治療可延緩及阻止脫髓鞘的發(fā)展，但均未經(jīng)大量臨床研究證實；CPM雖發(fā)展迅速，癥狀嚴重，但仍屬于自限性疾病，當(dāng)臨床上水、電解質(zhì)平衡紊亂被糾正，原發(fā)病得以控制，褥瘡、全身感染及可能發(fā)生的呼吸循環(huán)障礙等被防止，可望渡過危險期，通過自身修復(fù)，部分患者可以痊愈。即使患者已出現(xiàn)自主呼吸暫停，也不可喪失搶救的信心。

但同時應(yīng)該認識到，CPM也是一種嚴重的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，隨時可危及患者生命并造成終身殘疾[9-10]。以往國內(nèi)外相關(guān)文獻均認為其死亡率高于60%，原因多為原發(fā)病惡化、感染及呼吸循環(huán)衰竭[11]。我們發(fā)現(xiàn)，經(jīng)綜合康復(fù)治療后，患者日常生活活動能力(ADL)提高較多，部分患者回歸社會。但嚴重構(gòu)音障礙者恢復(fù)不理想。

本研究提示，臨床應(yīng)用垂體后葉素止血治療時間不宜長、量不宜大。各科醫(yī)生在臨床實踐中均應(yīng)警惕CPM，一旦出現(xiàn)低鈉、低氯血癥，應(yīng)采取合理措施，緩慢糾正，特別要控制補鈉速度，最初24 h內(nèi)應(yīng)＜10 mmol/L，且速度小于0.5 mmol/L·h，最初48 h內(nèi)＜21 mmol/L[12]，并及時補充各種所需維生素及微量元素，控制因低鈉血癥所產(chǎn)生的中樞神經(jīng)癥狀，如癲癇性發(fā)作、顱內(nèi)高壓、昏迷、呼吸驟停等，從而預(yù)防其發(fā)生。

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