張 民（甘肅省中醫(yī)院，蘭州市 730050）

合理使用抗菌藥物是一件關(guān)系到人類安危的大事，加強抗菌藥物合理使用的管理已成為各級醫(yī)院關(guān)注的重點，也是醫(yī)療質(zhì)量管理的重要指標，這就要求廣大臨床藥師不斷更新和擴展藥學(xué)及臨床知識，從藥品不良反應(yīng)（ADR）、相互作用、藥學(xué)監(jiān)護以及臨床癥狀、體征等多方面綜合考慮，通過與臨床醫(yī)技護的密切合作，找到深入臨床的切入點，才能更好地為患者服務(wù)，不斷提高醫(yī)療服務(wù)質(zhì)量，將一切ADR和藥療事故的可能性降到最低，為保證臨床合理用藥、正確治療做好細致工作。筆者為抗感染藥專業(yè)臨床藥師，根據(jù)自己在深入臨床工作中遇到的一些個案，總結(jié)出有出血傾向的患者抗菌藥物的選用與藥學(xué)監(jiān)護，也為藥師在臨床開展工作找到一些切入點，以便更好地為患者服務(wù)。

1 臨床資料

患者，男性，45歲，于2008年6月因右肝占位在外院行“肝右后葉切除術(shù)”，術(shù)順，術(shù)后反復(fù)高熱；經(jīng)引流管行造影提示右膈下膿腔與升結(jié)腸及膽道形成內(nèi)瘺，遂于2008年9月23日行腹腔沖洗引流+回腸造瘺+T管引流術(shù)，術(shù)順，術(shù)后恢復(fù)可。原擬在數(shù)月后行造口回納術(shù)，但2009年2月13日復(fù)查造影提示結(jié)腸肝曲處見一局限性狹窄段。病程中偶有食海鮮后出現(xiàn)劍突下疼痛，無惡心、嘔吐，無發(fā)熱、寒戰(zhàn)，無腹瀉、腹脹等。為求進一步治療，遂于2009年6月26日來我院門診，擬“升結(jié)腸膽道瘺”收治入院。2009年7月1日患者在全麻下行“探腹+復(fù)雜黏連松解+右半結(jié)腸切除術(shù)”，術(shù)中失血1 500 mL，術(shù)后出現(xiàn)失血性休克、凝血酶原時間（PT）延長、D-二聚體（D-D）升高、凝血機制異常、肝功能損害等。主要藥物治療情況見表1；各項檢查見表2。

表1 患者在ICU主要藥物治療情況Tab 1 Main drug treatment of the patient in ICU

表2 臨床各項檢查指標Tab 2 The indicators of clinical examination

2 患者藥物治療分析

患者術(shù)中失血約1 500 mL，術(shù)后曾因大量失血（可能為腹腔壁滲血）而休克，血容量下降導(dǎo)致失血性肝損。而對于有嚴重出血傾向的患者，抗菌藥物該如何選用、治療中還應(yīng)該關(guān)注哪些方面的因素，成為臨床醫(yī)師和藥師討論的焦點，也為臨床藥師更好地深入臨床找到了切入點。

2.1 抗感染治療及藥品選擇

根據(jù)《衛(wèi)生部辦公廳關(guān)于抗菌藥物臨床應(yīng)用管理有關(guān)問題的通知》和《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》等，對于結(jié)、直腸手術(shù)預(yù)防用藥可選用第2代頭孢菌素或頭孢曲松、頭孢噻肟，可加用甲硝唑[1，2]，故術(shù)后使用頭孢美唑+甲硝唑抗感染治療，次日患者體溫升高至39.1℃，胸片示右肺感染?？紤]到患者術(shù)后病情較重，抗菌藥物選擇應(yīng)兼顧預(yù)防腹部感染和治療肺部感染，故臨床醫(yī)師預(yù)升階梯使用頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉治療。但實驗室檢查結(jié)果示：PLT 38×109·L－1、國際標準化比值（INR）1.43、D-D 2.35 mg·L－1，且前日出血量較大，血性引流液1 275 mL，而頭孢菌素類（包括頭霉素類的頭孢美唑）能引起血小板減少、抑制腸道維生素K（VitK）的生成，使PT延長，引起出血傾向等不良反應(yīng)[3～5]。尤其是頭孢哌酮結(jié)構(gòu)中具有甲硫四唑（MTT）基團，MTT基團在體內(nèi)代謝會消耗VitK，另一方面頭孢哌酮在膽汁中濃度較高，主要經(jīng)膽道排泄，這樣腸道正常菌群受抑制，使腸內(nèi)菌群紊亂，影響VitK吸收，使凝血因子合成受阻，出現(xiàn)明顯的出血現(xiàn)象，臨床上也多有報道[4，6～8]。針對該患有出血并發(fā)肺部感染的實際情況，臨床藥師推薦使用哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉抗感染治療，經(jīng)過詳細比較，醫(yī)師采納了藥師的建議。

2.2 合并用藥

患者術(shù)后進入ICU，當(dāng)晚大量失血并休克，PT延長，凝血機制出現(xiàn)異常，進行搶救；次日仍失血較多，休克。因此，止血是該患者藥物治療的重點之一。先后使用VitK1、止血敏、止血芳酸、止血環(huán)酸、血凝酶、奧曲肽（輔助）等藥止血，通過幾種作用機制不同的止血藥，從不同途徑抑制出血；并同時補充血容量。經(jīng)對癥治療，患者的引流液顯著減少，并從血性引流液到淡血性直至無血，說明腹腔壁的滲血情況得到有效控制。

2.3 輔助措施

7月2日肝功檢查示：TBIL、DBIL值偏高，可能為失血過多引起血容量不足而導(dǎo)致缺血缺氧性肝損害。而一旦出現(xiàn)肝損又會影響凝血因子在肝臟的合成，進一步加重出血傾向甚至DIC，尤其該患曾因肝癌切除肝右后葉。因此，避免使用對肝臟有損害的藥物和保肝治療也是重要環(huán)節(jié)。主要使用了還原型谷胱甘肽、復(fù)方甘草酸苷等進行保肝治療。

通過以上止血、抗感染、保肝等積極治療，患者病情逐步穩(wěn)定，8日后轉(zhuǎn)入普通病房進一步治療。

3 討論

隨著抗菌藥物的廣泛應(yīng)用，使多種細菌性感染得到了有效治療和控制，許多頑疾得以治愈。但同時由于抗菌藥物的不合理使用，使得細菌耐藥性、菌群失調(diào)、二重感染、過敏反應(yīng)、神經(jīng)毒性反應(yīng)、致畸性以及出血傾向等各種ADR也隨之不斷出現(xiàn)。而抗菌藥物使用后引起的出血傾向，有時卻會被臨床所忽視，給治療帶來一定風(fēng)險，很可能造成病情的加重，甚至危及生命。

3.1 可引起出血傾向的抗菌藥物[3～8]

很多抗菌藥物在使用后，尤其長期大劑量使用后可引起血小板減少、凝血酶原時間延長、腸道VitK的合成受到抑制等，從而使PT延長，引起出血傾向。當(dāng)臨床遇有出血或出血傾向的患者，應(yīng)盡量避免使用這些抗菌藥物。

3.1.1 可引起血小板減少的抗菌藥。如青霉素類（發(fā)生率相對較低）；頭孢菌素類；頭霉素類；美羅培南；氨基糖苷類（較少見）如奈替米星；大環(huán)內(nèi)酯類的阿奇霉素、克拉霉素；四環(huán)素類；喹諾酮類如環(huán)丙沙星、氧氟沙星、培氟沙星、莫西沙星、加替沙星；糖肽類如萬古霉素、替考拉寧；林可霉素類；磺胺類；抗真菌藥如氟康唑、兩性霉素B、氟胞嘧啶、卡泊芬凈；甲硝唑、夫西地酸、利奈唑胺等。

3.1.2 可引起凝血酶原時間延長的抗菌藥。如頭孢丙烯、頭孢孟多、頭孢哌酮、頭孢噻肟、頭孢吡肟等頭孢菌素類；碳青霉烯類的美羅培南、亞胺培南；克拉霉素；喹諾酮類如環(huán)丙沙星、莫西沙星、加替沙星等；抗真菌藥如卡泊芬凈等。

3.1.3 可抑制腸道VitK合成的抗菌藥。幾乎所有的頭孢菌素類都可抑制腸道細菌產(chǎn)生VitK，因此具有潛在的致出血作用。尤其具有MTT基團的頭孢菌素如頭孢孟多、頭孢甲肟、頭孢哌酮、拉氧頭孢等，還能在體內(nèi)干擾VitK循環(huán)，阻礙凝血酶原的合成，擾亂凝血機制，而導(dǎo)致較為明顯的出血傾向。頭霉素類如頭孢西丁、頭孢美唑、頭孢替坦等可引起VitK缺乏，表現(xiàn)為低凝血因子Ⅱ血癥。美羅培南、小諾米星等也偶見。

3.2 加強藥學(xué)監(jiān)護

如必須使用可引起出血傾向的抗菌藥時，應(yīng)根據(jù)細菌培養(yǎng)和藥敏結(jié)果結(jié)合臨床實際調(diào)整用藥，同時密切監(jiān)測患者PT、DIC、PLT等指標，并適當(dāng)補充VitK，以防止出血。

3.3 合理選用止血藥

目前，臨床上常用的止血藥依據(jù)不同的作用機制大體上可分為3類[3，5]：（1）促進凝血過程的止血藥，主要有VitK、止血敏和血凝酶、凝血酶原復(fù)合物等。（2）抗纖維蛋白溶解的止血藥，如氨甲苯酸、氨甲環(huán)酸、氨基己酸、抑肽酶等。（3）促進血管收縮的止血藥，常用的有酚磺乙胺、卡巴克洛等。奧曲肽可選擇性地減少門靜脈及其側(cè)支循環(huán)的壓力，降低食管胃底曲張靜脈的壓力，抑制胰高血糖素的分泌和拮抗胰高血糖素對內(nèi)臟血管的擴張作用，而對全身血流動力學(xué)影響小，因此對食管胃底曲張靜脈破裂出血的治療有較好的療效[3，5]，可作為止血輔助用藥。

4 結(jié)語

臨床藥師是臨床藥學(xué)工作的承擔(dān)者與實踐者，在我國其工作的開展尚在起步階段。藥師應(yīng)不斷更新和擴展藥學(xué)及臨床知識，從藥物治療方案調(diào)整、藥品不良反應(yīng)監(jiān)測、藥物相互作用、藥學(xué)監(jiān)護等多方面找到深入臨床的切入點，發(fā)揮其藥學(xué)方面的專業(yè)特長，才能更好地為患者服務(wù)，不斷提高醫(yī)療服務(wù)質(zhì)量，保證臨床安全、合理用藥。

（特別感謝上海交通大學(xué)附屬新華醫(yī)院藥劑科李莉霞老師對本文給予的幫助）

[1] 衛(wèi)生部，國家中醫(yī)藥管理局，總后衛(wèi)生部.抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則[S].衛(wèi)醫(yī)發(fā)[2004]285號.

[2] 汪 復(fù)，張嬰元.抗菌藥物臨床應(yīng)用指南[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2008：269、270.

[3] 衛(wèi)生部合理用藥專家委員會.中國醫(yī)師藥師臨床用藥指南[M].重慶：重慶出版集團，2009：4-246、816-826、895.

[4] 雷招寶.藥品不良反應(yīng)知識問答[M].北京：化學(xué)工業(yè)出版社，2007：150.

[5] 國家藥典委員會編.中華人民共和國藥典·臨床用藥須知[S].北京：人民衛(wèi)生出版社，2005：367-370、388、458-601.

[6] 周 群.注射用頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉不良反應(yīng)文獻分析[J].中國藥房，2010，21（22）：2 094.

[7] 王艷寧，鐘 慧.頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉致凝血功能異常4例[J].中國藥房，2005，16（17）：1 329.

[8] 譚清武，李慶華.頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉致嚴重凝血功能障礙[J].藥物不良反應(yīng)雜志，2005，7（3）：210.