丁雪燕，秦永文

（1.第二軍醫(yī)大學長海醫(yī)院心血管內科，上海 200433；2.南京軍區(qū)杭州療養(yǎng)院海勤療區(qū)特勤科，杭州 310002）

心房顫動（atrial fibrillation，AF）（簡稱房顫）是常見的心律失常，其發(fā)病率隨著年齡的增長而增加，且發(fā)病率男性高于女性［1］。房顫隨訪研究發(fā)現，5年中致命性腦卒中的發(fā)生率高達17%［2］，心源性血栓栓塞是引起缺血性腦卒中的主要原因。因此，對高齡房顫病人應進行腦卒中的一級和二級預防。近年來研發(fā)了一些新的防治房顫并發(fā)腦卒中的藥物，其中凝血酶抑制劑和凝血因子Ⅹa（FⅩa）抑制劑的研究較深入，本文作簡要的介紹。

1 新型抗凝劑的作用機制

相比于華法林，一部分新型抗凝劑具有潛在的優(yōu)勢:起效和代謝迅速、受其他藥物和食物相互影響少、可預測的劑量反應，且無常規(guī)監(jiān)測凝血指標的要求。本文圖1則描述了凝血級聯(lián)反應中新型抗凝劑的作用機制。FⅩa和FⅡa在凝血級聯(lián)反應中發(fā)揮關鍵作用。凝血酶是通過調節(jié)血液凝固和誘導血小板聚集在止血中發(fā)揮核心作用，FⅩa則控制凝血酶的產生，一個分子FⅩ的激活可以導致1000個FⅡa的產生。凝血級聯(lián)反應中較早的抑制劑具有更大的抗血栓形成的潛力。凝血酶抑制劑阻止凝血酶活性，而FⅪa、FⅩa、FⅨa、FⅧa、FⅧa／tF和FⅤa的抑制劑最終阻礙凝血酶的生成，從而間接抑制血小板聚集。因此，這些化合物對靜脈血栓和動脈血栓的形成都有抑制作用。

2 新型抗凝劑

2.1 口服凝血酶抑制劑

2.1.1 Ximelagatran 在凝血酶抑制劑中，ximelagatran是第一個在SPORTIF試驗中被評估的。SPORTIFⅢ試驗和SPORTIFⅤ試驗結果顯示，ximelagatran組和華法林組房顫病人在腦卒中、致死率以及大出血事件上無顯著性差異。但因ximelagatran組丙氨酸氨基轉移酶升高者顯著多于華法林組而停用［3］。

2.1.2 Dabigatran 目前已經觀察了dabigatran在預防外科術后血栓和房顫病人血栓栓塞的療效。在預防全膝關節(jié)置換和全髖關節(jié)置換術后靜脈血栓栓塞上，口服dabigatran etexilate（150或220mg，1次／d）與皮下注射伊諾肝素（30或40mg，1次／d）一樣安全有效［4，5］。但是也有不同的研究結果，dabigatran etexilate與北美依諾肝素治療預防膝關節(jié)置換術后靜脈血栓栓塞的對比研究，結果dabigatran etexilate的療效不如30mg的依諾肝素（2次／d），兩組大出血事件的發(fā)生率相似［6］。

與華法林的對比研究顯示，dabigatran etexilate與華法林抗凝治療預防房顫的療效相似。Connolly等［7］研究入選了18113名非瓣膜性房顫病人，隨機接受dabigatran etexilate（110或150mg，2次／d）或華法林［國際化指標（INR）:2.0～3.0］。主要終點事件是缺血性和出血性腦卒中或全身栓塞性疾病。Dabigatran etexilate 110mg，2次／d（D110組）與華法林組相比，主要終點事件的發(fā)生率相似（1.53%／y vs 1.69%／y）；而 dabigatran etexilate 150mg，2次／d（D150組）的主要終點事件的發(fā)生率則明顯低于華法林組（1.11%／y vs 1.69%／y）。D110組在大出血事件的發(fā)生率上顯著低于控制良好的華法林組（2.71%／y vs 3.36%／y），而 D150組與華法林組相當（3.11%／y vs 3.36%／y）；出血性腦卒中的發(fā)生率，D110組（0.12%／y）和 D150組（0.10%／y）均顯著低于華法林組 （0.38%／y）。但dabigatran etexilate組的停藥率高于華法林組，這在基線曾服用抗凝藥物的病人中較為明顯。胃腸道不良事件中，dabigatran etexilate消化不良的發(fā)生率及由此所致停藥率高于華法林，而在胃腸道出血所致停藥率方面，各組之間無顯著性差異。

2.1.3 AZD0837 AZD0837是一種新型口服抗凝劑，可迅速代謝為選擇性、可逆性凝血酶抑制劑（AR－H067637）。目前Ⅱ期臨床隨機藥物試驗提示，在非瓣膜性房顫病人腦卒中和全身栓塞性疾病的預防中，不同劑量的AZD0837治療（150、300或450mg，1 次／d 或 200mg，2 次／d）均可耐受，（150mg，1次／d）和（300mg，1次／d）AZD0837治療組則較少出現臨床相關的出血事件。AZD0837組和華法林組轉氨酶異常升高的發(fā)生率相近，但僅300mg AZD0837，1次／d，與華法林抑制血栓的療效相近，且出血風險較低［8］。

2.2 Ⅹa因子抑制劑

2.2.1 Idrabiotaparinux Idraparinux是間接Ⅹa因子抑制劑，具有較長的半衰期，可以一周注射一次。Idraparinux（2.5mg，1次／w）與維生素 K拮抗劑（INR:2.0～3.0）在預防房顫病人腦卒中和全身性血栓栓塞性疾病進行比較的隨機、開放、非劣效性臨床試驗（AMADEUS試驗）［9］顯示，idraparinux組與華法林組的全因致死率無明顯差異（3.2%／y vs 2.9%／y，P＝0.49），但由于idraparinux組臨床相關出血的發(fā)生率顯著高于華法林組（19.7%／y vs 11.3%／y，P＜0.0001），其中idraparinux組顱內出血21例，而華法林組9例（1.1%／y vs 0.4%／y）。因出血并發(fā)癥發(fā)生率高，此項研究未能繼續(xù)進行。而idrabiotaparinux是idraparinux與生物素連接的新型制劑，是一種具有間接的和長效的抑制Ⅹa因子活性的抗凝劑。該藥半衰期為130h，全部經腎臟清除，一周皮下注射一次，不需要檢測凝血指標，也沒有藥物之間或者藥物與食物之間的相互作用。并且應用抗生物素蛋白（avidin）可以特異性地立即逆轉其抗凝效果。正在進行中的BOREALIS－AF試驗，旨在研究idrabiotaparinux在預防房顫病人腦卒中和全身性血栓栓塞性疾病是否不劣于華法林。

2.2.2 Apixaban Apixaban選擇性直接抑制Ⅹa因子，其半衰期為8～14h，且為雙重排泄（25%經腎排泄，75%經腸道排泄）［10］。AVERROES研究提示，對不能耐受維生素K拮抗劑的房顫病人，apixaban預防腦卒中和全身性栓塞的療效明顯優(yōu)于阿司匹林（apixaban組1.7%vs阿司匹林組3.9%，P＜0.001）。兩者嚴重出血事件發(fā)生率無顯著性差異，沒有出現肝功能損害或其他主要不良事件的證據［11］。目前正在進行的ARISTOTLE研究是一個評價apixaban與華法林在預防非瓣膜性房顫病人腦卒中的療效和安全性的雙盲試驗［12］。

2.2.3 Edoxaban Edoxaban直接抑制Ⅹa因子，該藥迅速吸收，半衰期為9～11h，具有雙重排泄方式（1／3經腎臟排泄，2／3經腸道排泄），每天服用1次或兩次［13］。在Ⅱ期臨床試驗安全性研究中，病人被隨機分配接受4個固定劑量方案之一（edoxaban 30或60mg，1次／d或2次／d），或華法林。結果表明，edoxaban 1次／d療法的安全性和耐受性與華法林有可比性［14］。正在進行的 Ⅲ 期臨床試驗ENGAGE AF－TIMI 48研究，旨在比較兩種劑量的edoxaban（30 或60mg，1 次／d）和華法林 （INR:2.0～3.0）的有效性，這項研究的主要療效終點是腦卒中和全身性血栓栓塞事件，主要安全終點是嚴重的和臨床相關非嚴重出血。

2.3 其他制劑

2.3.1 FⅪa抑制劑 BMS－262084是一個不可逆的選擇性小分子FⅪa抑制劑。在血栓與止血的大鼠模型中，BMS－262084分別增加人類和大鼠血漿中的部分凝血活酶（APTT）一倍活性，而凝血酶原時間 （PT）不受 影 響［15］。Wong等［16］研究表明，BMS－262084并沒有阻止組織因子誘導的血小板聚集，而在凝血級聯(lián)反應中通過阻斷上游蛋白酶（FⅦa和FⅩa）來抑制凝血酶生成，與直接抑制凝血酶在防止組織因子誘導的血小板聚集中同樣有效。

反義寡核苷酸（ASOs）是通過使用雜交和RNase H裂解特異性mRNA序列抑制基因的治療藥物，該藥作用于FⅪa。ASOs在各種靜脈和動脈血栓形成中具備有效的、劑量依賴的抗血栓活性，效果可以與華法林或依諾肝素相媲美。ASOs與依諾肝素或抗血小板藥物氯吡格雷聯(lián)合使用可以更好地抗血栓而不增加出血［17］。

2.3.2 FⅤa因子抑制劑 FⅤa是血栓形成的一個關鍵協(xié)同因子。作為FⅩa的協(xié)同因子，FⅤa能夠在鈣離子存在的條件下，在細胞膜表面將凝血酶原轉化成凝血酶。FⅤa可被活性蛋白C抑制。FⅤa抑制物包括:替加色羅α活性物（DrotAA）和可溶性血栓調節(jié)蛋白（ART－123）。這些已被研發(fā)出來的藥物主要用于治療嚴重敗血癥和／或彌散性血管內凝血（DIC）的病人，但也有將ART－123用于預防全關節(jié)置換術（THR）后血栓栓塞。

3 結 語

目前最有前途的藥物是直接Ⅹa因子抑制劑和凝血酶抑制劑。研究已證明dabigatran降低出血性中風和顱內出血發(fā)生的療效優(yōu)于華法林，且安全。Apixaban和RivaroxabanⅢ期大規(guī)模研究的結果也將公布。新型抗凝藥物的問世，有望使預防高齡病人腦卒中的治療更安全和有效。

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