顧曉蘇 沈麗華 周 永 (南通大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，江蘇 南通 22600)

目前已證實(shí)頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊及血流動(dòng)力學(xué)改變與缺血性腦血管病之間存在著密切關(guān)系〔1〕。近期研究表明，一些危險(xiǎn)因素和動(dòng)脈粥樣硬化密切相關(guān)，及時(shí)消除或減少這些因素可減緩動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展，改變腦梗死治療的現(xiàn)狀。因此，本研究采用病例對(duì)照的研究方法，分析缺血性腦血管病患者血脂、炎性標(biāo)志物〔高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、白介素(IL)-6、纖維蛋白原(Fbg)〕、高同型半胱氨酸(HCY)與頸動(dòng)脈斑塊之間的關(guān)系，探討缺血性腦血管病患者相關(guān)發(fā)病因素，旨在為預(yù)防和控制腦血管發(fā)病提供理論依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 選擇2008年8月至2011年8月在本院神經(jīng)內(nèi)科住院的缺血性腦血管病患者54例為病例組，其中男39例，女15例，年齡45～86歲，平均(64.5±7.6)歲，于發(fā)病后72 h內(nèi)行頭顱CT(或MRI)檢查及結(jié)合臨床癥狀和體征明確缺血性腦血管病診斷，而且均符合第四屆全國(guó)腦血管疾病會(huì)議制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)〔2〕;其中，前循環(huán)腦梗死33例，后循環(huán)腦梗死12例，短暫性腦缺血發(fā)作5例，后循環(huán)缺血4例，均為首次發(fā)病。對(duì)照組36例系同期體檢健康者，其中男22例，女14例，年齡45～80歲，平均(64.8±7.3)歲。病例組和對(duì)照組在年齡、性別構(gòu)成上均沒(méi)有顯著差異(P＜0.05)。同時(shí)排除有明顯的心、肝、腎功能異常，惡性腫瘤，自身免疫性疾病，近期急性感染及手術(shù)外傷史，近期服用糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑。根據(jù)頸動(dòng)脈多普勒彩色超聲檢查結(jié)果將病例組分為有斑塊組和無(wú)斑塊組，將對(duì)照組分為對(duì)照有斑塊組和對(duì)照無(wú)斑塊組;病例組有斑塊組和對(duì)照有斑塊組合稱斑塊組，病例組無(wú)斑塊組和對(duì)照無(wú)斑塊組合稱無(wú)斑塊組。

1.2 方法

1.2.1 炎性標(biāo)志物和HCY的測(cè)定 入組者于住院后或體檢當(dāng)日取空腹靜脈血6 ml，免疫比濁法檢測(cè)hs-CRP，參考值:0～8.0 mg/L;ELISA法檢測(cè)IL-6，參考值:24～58 pg/ml;凝血酶法檢測(cè)Fbg，參考值:1.80～3.80 g/L;熒光定量法檢測(cè)HCY，參考值:5.0 ～15.0 μmol/L。

1.2.2 血脂檢查 入組者于住院后或體檢當(dāng)日取空腹靜脈血5 ml，用西門(mén)子全自動(dòng)生化分析儀采用終點(diǎn)法檢測(cè)血清膽固醇(TC)，參考值:3.1～5.7 mmol/L;甘油三酯(TG)，參考值:0.4～1.7 mmol/L;低密度脂蛋白(LDL)，參考值:1.6～4.1 mmol/L;高密度脂蛋白(HDL)，參考值0.8～1.95 mmol/L;脂蛋白(a)〔Lp(a)〕，參考值:0.1～30 mg/dl。

1.2.3 頸部動(dòng)脈彩超 頸動(dòng)脈超聲檢測(cè)采用美國(guó)Zonare公司的彩色多普勒超聲診斷儀，探頭頻率5～10 Hz，患者取仰臥位。頭偏向?qū)?cè)約45°，二維超聲常規(guī)顯示頸總動(dòng)脈起始部、主干、分叉部，觀察血管內(nèi)膜情況、有無(wú)斑塊形成以及斑塊的形態(tài)、大小、性質(zhì)。在頸總動(dòng)脈分叉處近端1.5 cm測(cè)量頸總動(dòng)脈內(nèi)徑、IMT。動(dòng)脈壁增厚定義為局部IMT≥1.0 mm，而＜1.2 mm;斑塊定義為:IMT≥1.2 mm〔3〕。

2 結(jié)果

2.1 病例組與對(duì)照組血脂、炎性標(biāo)志物、HCY、IMT及頸動(dòng)脈斑塊例數(shù)的比較 病例組TC、LDL、Lp(a)及三種炎性標(biāo)志物、HCY、IMT及頸動(dòng)脈斑塊例數(shù)均高于對(duì)照組(P＜0.05);病例組HDL、TG與對(duì)照組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表1。

2.2 病例組及對(duì)照組各亞組血脂、炎性標(biāo)志物、HCY、IMT的比較 病例組中有斑塊亞組TC、LDL、Lp(a)及三種炎性標(biāo)志物、HCY、IMT均高于病例組中無(wú)斑塊亞組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。對(duì)照組中有斑塊亞組TC、LDL、Lp(a)及三種炎性標(biāo)志物、HCY、IMT也高于對(duì)照組中無(wú)斑塊亞組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。病例組中有斑塊亞組與對(duì)照組中有斑塊亞組比較，各指標(biāo)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異;病例組中無(wú)斑塊亞組與對(duì)照組中無(wú)斑塊亞組比較，各指標(biāo)亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。各組之間HDL、TG比較，均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。見(jiàn)表2。

表1 病例組及對(duì)照組各指標(biāo)比較(±s)

表1 病例組及對(duì)照組各指標(biāo)比較(±s)

與對(duì)照組比較:1)P＜0.05

指標(biāo) 病例組(n=54) 對(duì)照組(n=36)TC(mmol/L) 5.07±1.081)4.53±0.86 TG(mmol/L) 1.65± 0.91 1.52±0.66 HDL(mmol/L) 1.48±0.57 1.52±0.45 LDL(mmol/L) 3.20 ±0.771) 2.86±0.95 Lp(a)(mg/dl) 38.51 ±4.771) 28.4±6.51 hs-CRP(mg/L) 5.20 ±2.771) 2.34±1.01 IL-6(pg/ml) 71.31±27.71) 57.6±21.81 Fbg(g/L) 3.42±1.021) 2.62±0.78 HCY(μmol/L) 22.32±3.021) 13.11±5.02 IMT(mm) 1.37±0.121) 1.23±0.08頸動(dòng)脈斑塊(n) 431)10

表2 病例組及對(duì)照組各亞組指標(biāo)的比較(±s)

表2 病例組及對(duì)照組各亞組指標(biāo)的比較(±s)

與病例組中無(wú)斑塊亞組比較:1)P＜0.05;與對(duì)照組中無(wú)斑塊亞組比較:2)P＜0.05

組別TC(mmol/L)TG(mmol/L)HDL(mmol/L)LDL(mmol/L)Lp(a)(mg/dl)Hs-CRP(mg/L)IL-6(pg/ml)Fbg(g/L)HCY(μmol/L)IMT(mm)病例組(n=54)有斑塊組(n=43) 4.98 ±0.941)1.67 ±0.84 1.44±0.46 3.33±0.731)40.32±5.011)5.65±2.431)73.12±30.111)3.46±1.311)23.11±3.771)1.42±0.211)無(wú)斑塊組(n=11) 5.01 ±0.87 1.58 ±0.74 1.49±0.55 3.02±0.67 37.2±3.35 4.92±2.73 69.21±29.91 3.12±1.21 211.2±4.01 1.27±0.24對(duì)照組(n=36)有斑塊組(n=10) 4.68 ±0.792)1.56±0.56 1.50±0.66 2.88±0.712)29.11±6.342)2.78±1.132)58.20±28.212)2.83±0.922)17.52±6.362)1.33±0.312)無(wú)斑塊組(n=26) 4.77±1.11 1.49±0.64 1.51±0.63 2.77±0.50 26.31±4.23 2.36±1.11 54.22±26.32 2.75±0.75 12.31±3.21 1.13±0.19

2.3 有斑塊組與無(wú)斑塊組血脂水平、炎性標(biāo)志物、HCY、IMT的比較 有斑塊組TC、LDL、Lp(a)及三種炎性標(biāo)志物、HCY、IMT均高于無(wú)斑塊組;斑塊組HDL、TG與無(wú)斑塊組比較無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表3。

表3 有斑塊組與無(wú)斑塊組各指標(biāo)的比較(±s)

表3 有斑塊組與無(wú)斑塊組各指標(biāo)的比較(±s)

與無(wú)斑塊組比較:1)P＜0.05

指標(biāo) 頸動(dòng)脈斑塊組(n=53)無(wú)頸動(dòng)脈斑塊組(n=37)TC(mmol/L) 5.27±1.381)4.43±1.46 TG(mmol/L) 1.75±0.62 1.51±0.56 HDL(mmol/L) 1.39±0.56 1.55±0.65 LDL(mmol/L) 3.43±0.681) 2.88±0.86 Lp(a)(mg/dl) 39.21 ±5.771) 29.4±6.25 hs-CRP(mg/L) 5.78 ±2.371) 2.54±1.31 IL-6(pg/ml) 69.34±30.071) 58.78±23.81 Fbg(g/L) 3.56±1.121) 2.78±0.89 HCY(μmol/L) 24.32±3.241) 14.11±4.92 IMT(mm) 1.44±0.141)1.13±0.06

3 討論

動(dòng)脈粥樣硬化包括動(dòng)脈內(nèi)膜的增厚、斑塊的形成、動(dòng)脈的狹窄。IMT增厚是動(dòng)脈粥樣硬化的早期階段，斑塊形成是動(dòng)脈粥樣硬化的典型標(biāo)志，而管腔狹窄則是動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展的一個(gè)晚期表現(xiàn)。頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊與缺血性腦血管病關(guān)系密切，頸動(dòng)脈斑塊形成是缺血性腦卒中的主要原因，認(rèn)識(shí)二者之間的關(guān)系是一個(gè)逐漸的過(guò)程。斑塊引起缺血性腦血管病的機(jī)制有兩個(gè)方面:①斑塊脫落形成栓子，造成顱內(nèi)動(dòng)脈栓塞;②狹窄遠(yuǎn)端腦血流低灌注狀態(tài)。本組資料顯示病例組患者IMT較正常對(duì)照組明顯增厚，且79.63%患者檢出斑塊;正常對(duì)照組斑塊檢出率為27.78%，病例組頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊發(fā)生率明顯高于對(duì)照組，與以往報(bào)道相符〔4，5〕，亦提示頸動(dòng)脈IMT增厚及頸動(dòng)脈斑塊形成與缺血性腦血管病的發(fā)生關(guān)系密切。

高血壓、糖尿病、高脂血癥、肥胖、吸煙、酗酒等是動(dòng)脈粥樣硬化性缺血性腦血管病的常見(jiàn)危險(xiǎn)因素，其中血脂異常被認(rèn)為是動(dòng)脈粥樣硬化形成的重要原因之一〔6〕，但目前大量流行病學(xué)調(diào)查研究結(jié)果中，除TC與頸動(dòng)脈粥樣硬化的相關(guān)性較為一致外，其他各血脂成分的相關(guān)性研究結(jié)果不一〔7〕。TC是構(gòu)成CAS斑塊的主要成分，血漿中增高的TC以LDL形式與動(dòng)脈壁的黏多糖結(jié)合產(chǎn)生不溶性的沉淀物，刺激纖維組織增生，形成CAS斑塊;同時(shí)氧化修飾后的LDL直接損傷內(nèi)皮細(xì)胞，并促進(jìn)單核細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附及向內(nèi)膜下遷移成為泡沫細(xì)胞，形成CAS斑塊〔8〕。Lp(a)作為一種特殊類(lèi)型的低密度脂蛋白近年來(lái)引起廣泛關(guān)注，Lp(a)中的Apo(a)與LDL相互作用形成聚合物，延長(zhǎng)在內(nèi)皮下存留時(shí)間，增加氧化修飾的機(jī)會(huì)，被巨噬細(xì)胞或平滑肌細(xì)胞吞噬發(fā)生膽固醇脂化形成泡沫細(xì)胞，Lp(a)能激活轉(zhuǎn)化因子，刺激平滑肌細(xì)胞增殖，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生。本組資料顯示病例組與正常對(duì)照組比較，斑塊組與無(wú)斑塊組比較，病例組及對(duì)照組中有斑塊亞組與無(wú)斑塊亞組比較，TC、LDL、Lp(a)均明顯升高，且有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05);而各組之間HDL、TG比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。這一結(jié)果提示TC、LDL、Lp(a)與動(dòng)脈粥樣硬化性腦血管病密切相關(guān)，與既往的一些研究部分符合。

但臨床上有一些動(dòng)脈粥樣硬化性缺血性腦血管病患者無(wú)高血脂等傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素，因此需要尋找其他的危險(xiǎn)因素，制定新的防治策略。目前越來(lái)越多的研究開(kāi)始關(guān)注斑塊性質(zhì)的改變及炎癥反應(yīng)在缺血性腦血管病中的作用〔8〕。炎癥在動(dòng)脈粥樣硬化中起著重要作用，粥樣斑塊的形成、發(fā)展和最終破裂整個(gè)過(guò)程均有炎癥介質(zhì)的參與。本組資料對(duì)Hs-CRP、IL-6、Fbg三種標(biāo)志物進(jìn)行了病例對(duì)照研究。其中，Hs-CRP主要是在肝臟合成的急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，是參與動(dòng)脈粥樣硬化形成的重要炎性因子，并可預(yù)測(cè)腦血管疾病的危險(xiǎn)性及預(yù)后。Hs-CRP被公認(rèn)為是與動(dòng)脈粥樣硬化關(guān)系密切的炎性標(biāo)志物〔9，10〕。同時(shí)基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)IL-6主要由活化的單核、巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，與炎癥反應(yīng)有關(guān)，IL-6又可刺激巨噬細(xì)胞產(chǎn)生CRP、MMP9，促使血小板聚集，并可使血管平滑肌細(xì)胞增生，從而使動(dòng)脈硬化進(jìn)展及斑塊由穩(wěn)定向不穩(wěn)定發(fā)展〔11〕，導(dǎo)致缺血性腦血管病的發(fā)生。另外，F(xiàn)bg可促進(jìn)凝血，血小板聚積，纖維斑沉積及血管平滑肌細(xì)胞增殖，增加血管通透性，促進(jìn)炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，或纖維細(xì)胞增殖并向內(nèi)膜大遷移，導(dǎo)致斑塊形成〔12〕。本組資料顯示病例組與正常對(duì)照組比較，斑塊組與無(wú)斑塊組比較，病例組及對(duì)照組中有斑塊亞組與無(wú)斑塊亞組比較，Hs-CRP、IL-6、Fbg均明顯升高，提示Hs-CRP、IL-6、Fbg與動(dòng)脈粥樣硬化性腦血管病相關(guān)。

本組資料還對(duì)HCY進(jìn)行了病例對(duì)照研究。HCY是蛋氨酸的代謝產(chǎn)物，系腺蛋氨酸水解反應(yīng)產(chǎn)生的一種含硫氨基酸，近年來(lái)大量研究表明，血漿HCY濃度的增高與動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)，說(shuō)明高HCY是動(dòng)脈粥樣硬化一個(gè)獨(dú)立、重要的危險(xiǎn)因素。多數(shù)研究亦證實(shí)腦梗死患者中，血漿HCY水平明顯高于普通人群〔13〕。HCY可能通過(guò)造成內(nèi)皮細(xì)胞損傷和功能異常，刺激血管平滑肌細(xì)胞增生，破壞機(jī)體凝血和纖溶系統(tǒng)平衡，影響脂質(zhì)代謝而使機(jī)體處于血栓前狀態(tài)，形成動(dòng)脈粥樣硬化，進(jìn)一步導(dǎo)致缺血性腦血管病的發(fā)生。本組資料顯示病例組與正常對(duì)照組比較，斑塊組與無(wú)斑塊組比較，病例組及對(duì)照組中有斑塊亞組與無(wú)斑塊亞組比較，HCY均明顯升高(P＜0.05)，提示HCY是動(dòng)脈粥樣硬化性腦血管病的危險(xiǎn)因素。

綜上所述，頸動(dòng)脈斑塊形成是導(dǎo)致缺血性腦血管病的重要病因，應(yīng)對(duì)多種危險(xiǎn)因素進(jìn)行控制，及早給予干預(yù)治療，減少頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成，延緩頸動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展，穩(wěn)定粥樣硬化斑塊，從而在一定程度上預(yù)防缺血性腦血管病的發(fā)生。

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