來 震 姜立剛 劉立峰 (吉林市中心醫(yī)院，吉林 吉林 320)

很多細(xì)胞因子參與癌癥的發(fā)生發(fā)展，其中參與血管新生的血管生成素(Ang)在腫瘤中的作用愈發(fā)明顯。研究表明〔1〕在大多數(shù)癌組織中Ang-1，Ang-2及其受體Tie-2的表達(dá)激活，具有調(diào)控腫瘤新生血管形成及重建的作用。本文探討前列腺癌組織中Ang-1、Ang-2及其受體Tie-2與前列腺癌血管生成的關(guān)系。

1 材料與方法

1.1 標(biāo)本的采集 選擇2005年3月至2011年6月49例于吉林市中心醫(yī)院就診，手術(shù)后確診為前列腺癌的患者，年齡65～87〔平均(73.3±11.9)〕歲。由我院一位高年資病理醫(yī)生根據(jù)WHO前列腺腫瘤評分標(biāo)準(zhǔn)(2002)，對所有標(biāo)本進(jìn)行復(fù)查診斷及格顯森(Gleason)評分，其中Gleason評分2～6分13例;7分21例;8～10分15例。另外選取同期良性前列腺增生(BPH)標(biāo)本12例作為對照組，年齡及一般狀況具有可比性。

1.2 方法 Ang-1、Ang-2及Tie-2的表達(dá)采用生物素-鏈霉親合素-過氧化物酶(S-P)法檢測。抗體及免疫組化試劑盒由北京中杉生物制劑有限公司提供;所有儀器由北華大學(xué)生物中心提供。操作嚴(yán)格按使用說明進(jìn)行。

1.3 結(jié)果判定 Ang-1、Ang-2主要在癌細(xì)胞質(zhì)中表達(dá)，Tie-2主要于癌細(xì)胞及癌間質(zhì)毛細(xì)血管的內(nèi)皮細(xì)胞膜和胞質(zhì)表達(dá)，呈黃棕色為陽性。根據(jù)陽性細(xì)胞占腫瘤細(xì)胞的比例分為三級:陽性細(xì)胞數(shù)＜10%為陰性(－)，陽性細(xì)胞數(shù)10% ～50%為陽性(+)，陽性細(xì)胞數(shù)＞50%為強(qiáng)陽性()。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS15.0統(tǒng)計軟件行χ2檢驗。

2 結(jié)果

Ang-1、Ang-2及Tie-2在對照組中的陽性表達(dá)分別為25%、33.3%、33.3%，在前列腺癌組中的陽性表達(dá)分別為79.6%、81.7%、80%，前列腺癌組中Ang-1、Ang-2和Tie-2陽性表達(dá)明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。前列腺癌組織中Ang-1、Ang-2、Tie-2表達(dá)與Gleason評分明顯相關(guān)，Gleason評分越高，三者表達(dá)越顯著(P＜0.05)。見表1。

表1 前列腺癌和BPH組織中Ang-1、Ang-2、Tie-2的表達(dá)〔n(%)〕

3 討論

癌變的發(fā)生及持續(xù)性生長、侵襲及轉(zhuǎn)移必須依賴血管新生。腫瘤細(xì)胞分泌各種細(xì)胞因子作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖，進(jìn)一步在宿主組織內(nèi)形成腫瘤新的血管網(wǎng)，為瘤體提供營養(yǎng)促進(jìn)腫瘤的生長。Ang家族及Ang/Tie-2體系生理條件下對形成新生血管和維持其穩(wěn)定發(fā)揮重要作用。Ang-1是具有內(nèi)皮細(xì)胞趨化作用的因子，也可延長內(nèi)皮細(xì)胞生存時間。Ang-2是Ang-1生理性拮抗劑，二者具有共同受體Tie-2，且二者與Tie-2親和力相同。Ang-1和Ang-2均參與腫瘤的血管新生，但其機(jī)制尚不明確。多數(shù)研究者認(rèn)為，Ang-1和Tie-2結(jié)合后，促使受體磷酸化，通過細(xì)胞-基質(zhì)-細(xì)胞相互作用調(diào)節(jié)精細(xì)血管結(jié)構(gòu)，對血管結(jié)構(gòu)起到穩(wěn)定作用;Ang-2競爭抑制Ang-1，可以阻斷血管外周細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的相互作用，抑制血管重塑信號，引起血管的不穩(wěn)定，促進(jìn)血管結(jié)構(gòu)松解，并增強(qiáng)VEGF的促進(jìn)血管生成作用，形成新的毛細(xì)血管〔2〕。Tanakas〔3〕等在動物實驗中發(fā)現(xiàn)肝移植瘤的廣泛出血和巨大腫瘤的形成時Ang-2呈過度表達(dá)，這表明Ang-2可能通過增加腫瘤新生血管，促進(jìn)腫瘤的生長。本研究發(fā)現(xiàn)Ang-1和Ang-2在前列腺癌組中的表達(dá)明顯高于BPH組，提示Ang-1、Ang-2及Tie-2可能在前列腺癌細(xì)胞增殖和癌血管生成中起重要作用，這與其他腫瘤中Ang-1、Ang-2及 Tie-2過度表達(dá)的文獻(xiàn)報道結(jié)果相一致〔3〕。本研究采用免疫組化技術(shù)檢測BPH與前列腺癌組織中三者的表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)在BPH中存在三者的弱表達(dá)，目前國內(nèi)外尚無此方面的報道。推測在長期反復(fù)的BPH慢性病變過程中三者參與部分血管新生，也有可能作為前列腺癌的癌前病變參與了日后前列腺癌的發(fā)生。

本文顯示前列腺癌組織中Gleason評分越高，Ang-1、Ang-2、Tie-2表達(dá)越顯著，即前列腺癌的惡性程度越高其表達(dá)越高，表明三者與癌細(xì)胞的分化程度呈正相關(guān)。Koga等〔4〕發(fā)現(xiàn)惡性度高的膠質(zhì)瘤較惡性程度較低的膠質(zhì)瘤Ang-2的表達(dá)高。孫秀菊等〔5〕發(fā)現(xiàn)高分化胃癌中Ang-2表達(dá)明顯高于低分化胃癌。提示三者可能成為判定前列腺癌良惡的指標(biāo)之一。

1 Mitsuhashi N，Shimizu H，Ohtsuka M，et al.Angiogentins and Tie-2 expression in angiogenesis and proliferation of human hepatocellular carcinoma〔J〕.Hepatology，2003;37(5):1105-13.

2 Kim I，Kim JH，Ryu YS，et al.Characterization and expression of a novel alternatively spliced human angiogentin-2〔J〕.J Biol Chem，2000;275(24):18550-6.

3 Tanaka S，Mori M，Sakamoto Y，et al.Biologic significance of angiogentin-2 expression in human hepatocellular carcinoma〔J〕.J Clin Invest，1999;103(3):341-5.

4 Koga K，Todaka T，Morioka M，et al.Expression of angiogentin-2 in human glioma cells and its role for angiogenesis〔J〕.Cancer Res，2001;61(16):6248-54.

5 孫秀菊，付 浩，鄭志紅，等.Ang2基因表達(dá)與胃癌發(fā)生發(fā)展的關(guān)系〔J〕.中國腫瘤臨床，2003;30(8):536-9.