雷 鳴 鄧麗影 劉 昊 丁勇民 (南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，江西 南昌 330006)

近年研究表明睡眠呼吸紊亂(SDB)在心腦血管病中流行，高達(dá)72%腦梗死患者合并SDB。未經(jīng)治療的SDB，尤其阻塞性睡眠呼吸暫停(OSA)影響腦梗死的發(fā)生與轉(zhuǎn)歸〔1～3〕。腦動(dòng)脈粥樣硬化是腦梗死最常見的原因，SDB可引起血管內(nèi)膜損害，但SDB與腦動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)系并不確定，特別是與顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化的相關(guān)研究較少。本研究重點(diǎn)是采用分層方法評估OSA是否增加顱內(nèi)外動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)。

1 資料與方法

1.1 研究對象 2008年10月至2009年12月期間收集經(jīng)急性卒中低分子肝素治療試驗(yàn)(TOAST)分型為大動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死患者，最終完成檢查76例，年齡48～76〔平均(61.7±11.13)〕歲，其中男49例，女27例。入選標(biāo)準(zhǔn):①CT或MRI確診為非急性期腦梗死患者;②TOAST分型為大動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死;③知情同意研究全過程。排除標(biāo)準(zhǔn):①其他原因及不明原因腦梗死;②合并嚴(yán)重心肺疾病及臟器功能不全者;③炎癥、感染及自身免疫性疾病;④不能配合檢查者。

1.2 研究方法

1.2.1 一般情況 記錄患者性別、年齡、頸圍、體重指數(shù)(BMI)，危險(xiǎn)因素包括高血壓、糖尿病、高脂血癥、心臟病和吸煙等。所有患者均行頭顱磁共振血管成像(MRA)、頸動(dòng)脈彩超檢查評估顱內(nèi)外動(dòng)脈硬化的程度和部位，同時(shí)行多導(dǎo)睡眠圖(PSG)檢查了解SDB的情況。見表1。

1.2.2 顱內(nèi)動(dòng)脈硬化評估 采用美國GE公司雙梯度1.5T磁共振儀對所有入選患者行頭顱MRI/DWI/MRA檢查，根據(jù)MRA檢查結(jié)果，將顱內(nèi)動(dòng)脈血管分成無狹窄，狹窄＜50%、狹窄≥50%或閉塞三組。

1.2.3 顱外頸動(dòng)脈硬化的評估 采用菲利普HDI SONOCT5000型彩色多普勒超聲診斷儀，用8M探頭分別檢測雙側(cè)頸總動(dòng)脈及頸內(nèi)動(dòng)脈，取距頸總動(dòng)脈分叉處1.5 cm處測量頸動(dòng)脈內(nèi)-中膜厚度(IMT)，并記錄阻力指數(shù)(RI)，當(dāng) IMT＞1.2 mm時(shí)定義為內(nèi)-中膜增厚，將局限增厚＞1.3 mm定義為斑塊，按北美癥狀性頸動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)實(shí)驗(yàn)法(NASCET)將頸動(dòng)脈分為狹窄＜50%組和≥50%組〔4〕。

1.2.4 PSG檢查 采用加拿大Stellate Harmonie System的多導(dǎo)睡眠儀，實(shí)驗(yàn)室為無干擾的單人屏蔽室(遮光、隔音)及單獨(dú)描記間。對所有患者進(jìn)行整夜(≥7 h)的多導(dǎo)睡眠監(jiān)測，包括腦電圖、眼動(dòng)圖、口鼻氣流、胸腹式呼吸運(yùn)動(dòng)、心電圖及血氧監(jiān)測。參照美國睡眠協(xié)會(huì)(AASM)的標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)(AHI)分為:正常組:AHI＜5次/h;輕度 OSA:5～15次/h;中度OSA:15～30次/h;重度OSA:AHI＞30次/h。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件，組間比較用χ2檢驗(yàn)及單因素方差分析。

2 結(jié)果

2.1 一般臨床資料 經(jīng)PSG檢查75.0%(57/76)腦梗死被診斷合并OSA，其中輕度OSA 32例(56.1%)，中重度OSA 25例(43.9%)，非OSA組19例(25.0%)。OSA組的高血壓、高血脂發(fā)生率明顯高于非OSA組(P＜0.05)，OSA組合并糖尿病者高于非OSA組，但沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而年齡、性別、頸圍、BMI、心臟病、吸煙等情況比較無差異(P＞0.05)。見表1。

2.2 SDB與顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化 OSA組80.7%(46/57)患者經(jīng)MRA診斷為顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄，其中狹窄＜50%為33.3%(19/57)，狹窄≥50%為47.4%(27/57)，而非OSA組僅21.1%(4/19)為顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄。狹窄的數(shù)量研究顯示，OSA組42.1%(24/57)患者為多支狹窄，38.6%(22/57)為單支狹窄，而非OSA組多支狹窄為15.8%，單支狹窄5.8%。三組間在顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄程度和狹窄血管數(shù)量上有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.000)。46例確診顱內(nèi)近端大動(dòng)脈狹窄患者，非OSA組4例，輕度OSA組26例，中重度OSA組20例，三組間在顱內(nèi)動(dòng)脈的分布情況無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.588＞0.05)。見表2，表3。

表1 三組情況比較(±s)

表1 三組情況比較(±s)

項(xiàng)目 非OSA組 輕度OSA組 中重度OSA組 P值年齡(歲)60.74±9.69 64.47±10.21 60.24±13.41 0.134男〔n(%)〕 14(73.7) 18(56.3) 17(68.0) 0.41女〔n(%)〕 5(26.3) 14(43.8) 8(32.0) 0.32 BMI(kg/m2) 21.91±2.62 22.96±2.48 25.40±3.27 0.29頸圍(cm) 39.32±1.34 39.28±1.51 40.40±1.82 0.122高血壓〔n(%)〕 3(15.7) 16(50.0) 14(56.0) 0.035糖尿病〔n(%)〕 1(5.2) 4(12.5) 6(24.0) 0.198心臟病〔n(%)〕 0 2(6.3) 0 0.244高脂血癥〔n(%)〕 8(42.1) 20(62.5) 7(28.0) 0.032吸煙〔n(%)〕 2(10.4) 2(6.3) 4(16.0) 0.492 NIHSS〔n(%)〕3.94±2.27 4.53±3.15 4.04±2.26 0.392

表2 顱內(nèi)動(dòng)脈硬化比較〔n(%)〕

表3 顱內(nèi)動(dòng)脈硬化分布情況〔n(%)〕

2.3 SDB與顱外動(dòng)脈粥樣硬化 66例患者完成頸動(dòng)脈彩超檢查，31例(47.1%)患者有頸動(dòng)脈病變，其中1例頸內(nèi)動(dòng)脈閉塞。非OSA組15例，3例(20.0%)患者被診斷頸動(dòng)脈粥樣硬化病變。OSA組51例完成頸動(dòng)脈彩超檢查，28例(54.9%)被診斷頸動(dòng)脈粥樣硬化病變。輕度OSA組頸動(dòng)脈病變?yōu)?1例(40.7%)，雙側(cè)病變27.2%(3/11)，中重度OSA組為頸動(dòng)脈病變17例(70.8%)且雙側(cè)病變高達(dá)64.7%(11/17)。3組間比較有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.021)。

3 討論

OSA使冠狀動(dòng)脈疾病增加27%，腦梗死增加58%，影響著心腦血管病的發(fā)生與轉(zhuǎn)歸，而干預(yù)SDB可使臨床癥狀得以改善，減少心腦血管事件的發(fā)生和減少死亡率〔5〕。腦梗死10年隨訪研究表明合并OSA的腦梗死患者死亡風(fēng)險(xiǎn)高，并是獨(dú)立于年齡、性別、BMI、吸煙、高血壓、糖尿病、房顫、認(rèn)知功能、日常生活能力的危險(xiǎn)因素〔6〕。但是，目前SDB對血管內(nèi)膜損傷實(shí)驗(yàn)研究較多，臨床研究多為心血管和頸總動(dòng)脈的相關(guān)研究，對顱內(nèi)動(dòng)脈硬化的研究較少，本研究采用現(xiàn)代臨床診斷技術(shù)對OSA對顱內(nèi)外動(dòng)脈粥樣硬化的影響及特征作一再評估。

本研究顯示，75%動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死合并存在OSA，且OSA是腦動(dòng)脈粥樣硬化的重要危險(xiǎn)因素，OSA可能與高血壓、高血脂等腦梗死危險(xiǎn)因素共同參與了腦動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生與進(jìn)展。國內(nèi)關(guān)于OSA與腦動(dòng)脈硬化關(guān)系的研究目前較少，有研究應(yīng)用顱多普勒(TCD)監(jiān)測OSA低通氣綜合征(OSAHS)患者血流動(dòng)力學(xué)的變化，發(fā)現(xiàn)OSAHS嚴(yán)重程度與血流動(dòng)力學(xué)異常的發(fā)生率成正比，OSAHS患者易發(fā)生腦血流速度的變化及動(dòng)脈粥樣硬化〔7〕。Drager〔8〕和 Dziewas 等〔9〕研究表明，OSA 可以增加頸動(dòng)脈IMT，并與OSA的嚴(yán)重程度密切相關(guān)，如合并其他危險(xiǎn)因素，如，高血壓，則動(dòng)脈粥樣硬化的風(fēng)險(xiǎn)更高。本組研究顯示OSA組合并高血壓、高血脂明顯高于非OSA組。

如不加干預(yù)，OSA對血管內(nèi)皮損傷作用是長期的、進(jìn)展的。OSA對血管內(nèi)皮的影響具有雙重性，一方面，OSA可以獨(dú)立引起血管內(nèi)皮受損，最終導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化，心腦血管事件;另一方面，OSA與多種動(dòng)脈粥樣硬化危險(xiǎn)因素，如高血壓、胰島素抵抗、血脂和血糖代謝、吸煙等疊加、相互作用，加重加速動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生與發(fā)展。OSA對血管直接損傷的機(jī)制為:①長期反復(fù)間斷的氧去飽和與負(fù)飽和導(dǎo)致氧化應(yīng)激反應(yīng)，使單核細(xì)胞黏附分子基因的表達(dá)增加，氧自由基增多，從而導(dǎo)致血管內(nèi)皮的損害和功能障礙;②低氧血癥使血液中炎癥因子和黏附分子水平增加，促進(jìn)單核巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞浸潤入血管內(nèi)膜下，引起慢性炎癥反應(yīng)，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化;③OSA引起交感神經(jīng)興奮，并促進(jìn)內(nèi)皮素等血管活性物質(zhì)的釋放，而血管舒張因子的釋放減少，引起動(dòng)脈血壓增高，血管內(nèi)皮受損〔10～13〕。

OSA的治療主要包括手術(shù)治療和非手術(shù)治療，持續(xù)氣道正壓通氣(CPAP)是目前治療的首選，可有效地糾正OSA引起的低氧和高碳酸血癥，改善血管內(nèi)皮功能，逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程，促進(jìn)腦梗死的轉(zhuǎn)歸，對合并SDB腦梗死的預(yù)防和治療中起著重要的作用〔14，15〕。

綜上所述，對所有腦梗死患者或腦梗死的高?；颊哌M(jìn)行睡眠呼吸常規(guī)評估和篩查尤為重要，對OSA的干預(yù)可能會(huì)成為防治腦動(dòng)脈粥樣硬化的重要途徑。

1 Somers VK，White DP，Amin R，et al.Sleep apnea and cardiovascular disease:an American Heart Association/American College of Cardiology Foundation Scientific Statement from the American Heart Association Council for High Blood Pressure Research Professional Education Committee，council on clinical cardiology，stroke council，and council on cardiovascular nursing council〔J〕.Circulation，2008;118(10):1080-111.

2 Johnson KG，Johnson DC.Frequency of sleep apnea in stroke and TIA patients:a meta-analysis〔J〕.J Clin Sleep Med，2010;6(2):131-7.

3 Calvin AD，Somers VK.Obstructive sleep apnea and risk of stroke:time for a trial〔J〕.Nat Clin Pract Cardiovasc Med，2009;6(2):90-1.

4 王擁軍，鄭華光.臨床腦血管解剖手冊〔M〕.北京:人民衛(wèi)生出版，2009:107.

5 Floras JS.Hypertension，sleep apnea，and atherosclerosis〔J〕.Hypertension，2009;53(1):1-3.

6 Sahlin C，Sandberg O，Gustafson Y，et al.Obstructive sleep apnea is a risk factor for death in patients with stroke:a 10-year follow-up〔J〕.Arch Intern Med，2008;168(3):297-301.

7 祁 風(fēng)，韋朝霞，劉祖佑，等.阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征患者腦血流動(dòng)力學(xué)研究〔J〕.中華全科醫(yī)學(xué)，2009;7(5):454-5.

8 Drager LF，Bortolotto LA，Krieger EM，et al.Additive effects of obstructive sleep apnea and hypertension on early markers of carotid atherosclerosis〔J〕.Hypertension，2009;53(1):64-9.

9 Dziewas R，Ritter M，Usta N，et al.Atherosclerosis and obstructive sleep apnea in patients with ischemic stroke〔J〕.Cerebrovasc Dis，2007;24(1):122-6.

10 Lee SA，Amis TC，Byth K，et al.Heavy snoring as a cause of carotid artery atherosclerosis〔J〕.Sleep，2008;31(9):1207-13.

11 Jelic S，Lederer DJ，Adams T，et al.Endothelial repair capacity and apoptosis are inversely related in obstructive sleep apnea〔J〕.Vasc Health Risk Manag，2009;5(16):909-20.

12 Yun CH，Jung KH，Chu K，et al.Increased circulating endothelial microparticles and carotid atherosclerosis in obstructive sleep apnea〔J〕.J Clin Neurol，2010;6(2):89-98.

13 Li C，Zhang XL，Liu H，et al.Association among plasma interleukin-18 levels，carotid intima-media thickness and severity of obstructive sleep apnea〔J〕.Chin Med J(Engl)，2009;122(1):24-9.

14 Drager LF，Bortolotto LA，F(xiàn)igueiredo AC，et al.Effects of continuous positive airway pressure on early signs of atherosclerosis in obstructive sleep apnea〔J〕.Am J Respir Crit Care Med，2007;176(7):706-12.

15 Matinez-Garcia MA，Soler-Cataluna JJ，Ejarque-Martinez L，et al.Continuous positive airway pressure treatment reduces mortality in patients with ischemic stroke and obstructive sleep apnea:a 5-year follow-up study〔J〕.Am J Respir Crit Care Med，2009;180(1):36-41.