涂燕平 雷夢(mèng)覺 曾黎峰 劉秋玲 龔愛斌 魏偉榮 王凌玲 艾文偉 鄔 甦 姚曉璐

(江西省人民醫(yī)院干部病房，江西 南昌 330006)

馬來酸羅格列酮具有良好控制血糖的作用，但其對(duì)心血管的作用及影響仍是目前醫(yī)學(xué)界爭(zhēng)論的焦點(diǎn)〔1，2〕，本研究旨在探討其對(duì)2型糖尿病患者臂踝脈搏波傳導(dǎo)速度(baPWV)及血小板活化標(biāo)志物(CD62P、CD41)等心血管危險(xiǎn)因素的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本院2009年1月至2010年8月的2型糖尿病患者60例，其中男39例、女21例，年齡(64.6±7.6)歲，診斷符合2005年ADA糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)。所有患者均在原有治療的基礎(chǔ)上加用馬來酸羅格列酮4～8 mg/d口服(商品名文迪雅，葛蘭素史克藥廠生產(chǎn))，每例于加用馬來酸羅格列酮治療前及治療6個(gè)月后，行空腹血糖(FPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、血甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、baPWV及血小板活化標(biāo)志物(CD62P、CD41)等檢查。所有患者排除感染、風(fēng)濕性疾病及嚴(yán)重心衰(NYHA心功能在Ⅰ～Ⅱ級(jí))。

1.2 方法 空腹血糖檢測(cè):用葡萄糖氧化酶法。HbA1c檢測(cè):采用上海杰美基因醫(yī)藥科技有限公司糖化血紅蛋白定量檢測(cè)試劑盒。甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)的檢測(cè)用酶法。baPWV的測(cè)量:采用日本科林公司生產(chǎn)的VP1000動(dòng)脈硬化自動(dòng)測(cè)量?jī)x，受檢者取仰臥位，雙手手心向上置于身體兩側(cè)，保持正常呼吸并全身放松，選用合適的袖帶縛于雙側(cè)上臂及雙下肢踝部，上臂袖帶氣囊標(biāo)志處對(duì)準(zhǔn)肱動(dòng)脈，袖帶下緣距肘窩橫紋2～3 cm，下肢袖帶氣囊標(biāo)志處位于下肢內(nèi)側(cè)，袖帶下緣距內(nèi)踝1～2 cm，將心電感應(yīng)器置于心前區(qū)，啟動(dòng)脈搏傳導(dǎo)速度測(cè)定裝置，待屏幕顯示波形穩(wěn)定、實(shí)時(shí)測(cè)定變異率＜5.0%后，點(diǎn)擊確定鍵采集數(shù)據(jù)，取左、右baPWV的均值為最后所測(cè)值。血小板活化標(biāo)志物(CD62P、CD41)的檢測(cè):采用美國(guó)貝克曼庫爾特公司生產(chǎn)的Coulter Epics XL型流式細(xì)胞儀，實(shí)驗(yàn)方法為EDTA抗凝外周靜脈血2 ml，1 h內(nèi)送檢，靜置取富含血小板血漿層5 μl，加熒光標(biāo)記單克隆抗體(FITC CD41、PE CD62P)20 μl，搖勻，在25℃室溫孵育20 min，PBS洗滌，加1 ml PBS懸浮血小板搖勻，然后用流式細(xì)胞儀進(jìn)行檢測(cè)，用WinBryte分析軟件計(jì)數(shù)1×104個(gè)血小板，讀出其標(biāo)記的百分?jǐn)?shù)含量，以上所用單抗均由美國(guó)Coulter公司提供。

2 結(jié)果

與加用馬來酸羅格列酮治療前相比較，F(xiàn)PG、HbA1c、TG、TC、baPWV、CD62P、CD41在加用馬來酸羅格列酮治療6個(gè)月后均有顯著性下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05或P＜0.01)，見表1。

表1 加服馬來酸羅格列酮治療前后資料的比較(±s)

表1 加服馬來酸羅格列酮治療前后資料的比較(±s)

與治療前比較:1)P＜0.05，2)P＜0.01

6±187.5 23.5±3.1 56.5±3.5治療后 60 6.3±2.2 6.1±1.4 1.50±0.52 4.38±0.57 1 327.4±179.3 18.3±4.3 43.8±3.7 t值 2.321) 2.031) 2.151) 2.491) 3.872) 3.412) 2.071)CD41治療前 60 8.6±3.3 7.8±1.6 1.75±0.71 5.73±0.62 1 587.組別 n FPG(mmol/L) HbA1c(%) TG(mmol/L) TC(mmol/L) baPWV(cm/s) CD62P(%)

3 討論

2型糖尿病是糖尿病的主要類型，胰島素抵抗和β細(xì)胞分泌胰島素的缺陷是其主要發(fā)病機(jī)制。馬來酸羅格列酮為近年來(上世紀(jì)90年代末)被批準(zhǔn)用于臨床治療的噻唑烷二酮類降糖藥，主要是通過激活過氧化物酶增殖活化受體γ(PPARγ)改善胰島素的敏感性，從而改善血糖、血脂等代謝，對(duì)2型糖尿病血糖具有良好的控制作用。DREAM研究顯示，與安慰劑相比，馬來酸羅格列酮可以使糖尿病前期患者發(fā)生糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)下降60%〔3〕，優(yōu)于阿卡波糖(25%)和二甲雙胍(31%);另外一項(xiàng)研究ADOPT試驗(yàn)也表明，在新診斷的2型糖尿病患者中，與格列本脲和二甲雙胍相比，馬來酸羅格列酮長(zhǎng)期控制血糖的能力最強(qiáng)〔4〕。之后研究發(fā)現(xiàn)服用馬來酸羅格列酮組心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)比為1.43，心血管病性死亡風(fēng)險(xiǎn)比為1.64〔5〕，該文章引發(fā)了醫(yī)學(xué)界對(duì)噻唑烷二酮類藥物心血管作用的廣泛關(guān)注，但是后來FDA分析組成員認(rèn)為，上述薈萃分析數(shù)據(jù)多來自于小樣本、短期和不以評(píng)價(jià)心血管安全性為研究終點(diǎn)的臨床試驗(yàn)等，在方法學(xué)上存在缺陷，對(duì)結(jié)果提出了質(zhì)疑。2009年在美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)年會(huì)上公布，該試驗(yàn)表明，羅格列酮與二甲雙胍或磺脲類的心血管安全性相當(dāng)，不會(huì)升高心血管事件風(fēng)險(xiǎn)，這一結(jié)果似乎為羅格列酮心血管安全性風(fēng)波劃上了句號(hào)。然而近來一系列有關(guān)羅格列酮的報(bào)道又不約而同地見諸報(bào)端，隨著2010年6月《美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)雜志》與《內(nèi)科學(xué)文獻(xiàn)》兩篇發(fā)表有關(guān)羅格列酮心血管安全性新的薈萃分析負(fù)面結(jié)果的報(bào)道〔6，7〕，使這一稍顯沉寂的話題再次引發(fā)熱議。因此目前還不能就馬來酸羅格列酮對(duì)心血管的影響作用下最后的結(jié)論。

動(dòng)脈硬化是糖尿病的主要并發(fā)癥之一，baPWV是近年來用于衡量動(dòng)脈硬化的一新指標(biāo)，其變化主要取決于動(dòng)脈壁的順應(yīng)性和彈性狀態(tài)，血管的擴(kuò)張性越小、彈性越差，脈搏波的傳導(dǎo)速度越快。研究發(fā)現(xiàn)baPWV不但與頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度等早期動(dòng)脈硬化病變有關(guān)，而且與很多晚期心血管事件密切相關(guān)，是動(dòng)脈硬化性心血管疾病的又一新的危險(xiǎn)預(yù)測(cè)因子〔8，9〕。血小板活化程度增加不僅與止血、血栓形成有關(guān)，活化的血小板還參與炎癥及動(dòng)脈硬化過程，在心腦血管事件發(fā)生中起至關(guān)重要的作用〔10〕。流式細(xì)胞儀分析血小板表面CD62P和CD41的表達(dá)量可從分子水平反映血小板的激活程度，是目前公認(rèn)的評(píng)估血小板活化狀態(tài)及血栓形成傾向的快捷而且靈敏的方法之一〔11〕。CD62P也稱P-選擇素，是血小板活化的標(biāo)志物，介導(dǎo)血小板和內(nèi)皮細(xì)胞的黏附，參與血小板的第二相聚集。CD41又稱αⅡb整合素，是靜息血小板膜的重要組成部分，血小板活化時(shí)，此復(fù)合物因構(gòu)象改變而暴露出與纖維蛋白原的受體結(jié)合部位，在血小板的第一相聚集和第二相聚集中起著重要作用。

綜上所述，馬來酸羅格列酮對(duì)糖尿病心血管作用的影響仍是目前醫(yī)學(xué)界爭(zhēng)論的熱點(diǎn);動(dòng)脈硬化性心血管疾病是糖尿病的主要并發(fā)癥，baPWV是近年來用于衡量動(dòng)脈硬化的一新指標(biāo);血小板活化在動(dòng)脈硬化心腦血管事件的發(fā)生中起著重要的作用。本研究通過60例2型糖尿病患者在原有治療的基礎(chǔ)上加用馬來酸羅格列酮治療，觀察其對(duì)糖尿病患者血糖、血脂、baPWV、血小板活化等心血管危險(xiǎn)因素的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)加用馬來酸羅格列酮治療6個(gè)月后患者 FPG、HbA1c、TG、TC、baPWV、CD62P、CD41均下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明馬來酸羅格列酮不僅可以改善2型糖尿病患血糖血脂代謝，而且可以改善2型糖尿病患者動(dòng)脈硬化及血小板活化，對(duì)2型糖尿病患者心血管事件可能有預(yù)防作用。目前研究認(rèn)為馬來酸羅格列酮有可能引起體液蓄積加重或?qū)е鲁溲孕牧λソ?，不推薦用于心功能在Ⅲ級(jí)以上的患者，本研究患者心功能均在Ⅰ～Ⅱ級(jí)，用藥后僅有5例出現(xiàn)輕度雙下肢踝部水腫，未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重心衰及肝腎功能異常等藥物不良反應(yīng)，說明馬來酸羅格列酮對(duì)心功能在代償期的2型糖尿病患者具有較好的安全性和耐受性。

1 Singh S，Loke YK.The safety of rosiglitazone in the treatment of type 2 diabetes〔J〕.Expert Opin Drug Saf，2008;7(5):579-85.

2 Kaul S，Diamond GA.Rosiglitazone and cardiovascular risk〔J〕.Curr Atheroscler Rep，2008;10(5):398-404.

3 Standl E，Nitschmann S.Influence of diabetes incidence by ramipril and rosiglitazone:DREAM study(diabetes reduction assessment with ramipril and rosiglitazone medication)〔J〕.Internist(Berl)，2007;48(10):1173-6.

4 Kahn SE，Haffner SM，Heise MA，et al.ADOPT Study Group.Glycemic durability of rosiglitazone，metformin，or glyburide monotherapy〔J〕.N En-gl J Med，2006;355(23):2427-43.

5 Nissen SE，Wolski K.Effect of rosiglitazone on the risk of myocardial infarction and death from cardiovascular causes〔J〕.N Engl J Med，2007;356(24):2457-71.

6 Juurlink DN.Rosiglitazone and the case for safety over certainty〔J〕.JAMA，2010;304(4):469-71.

7 Nissen SE，Wolski K.Rosiglitazone revisited:an updated meta-analysis of risk for myocardial infarction and cardiovascular mortality〔J〕.Arch Intern Med，2010;170(14):1191-201.

8 Hung CS，Lin JW，Hsu CN，et al.Using brachial-ankle pulse wave velocity to associate arterial stiffness with cardiovascular risks〔J〕.Nutr Metab Cardiovasc Dis，2009;19(4):241-6.

9 Xu Y，Wu Y，Li J，et al.The predictive value of brachial-ankle pulse wave velocity in coronary atherosclerosis and peripheral artery diseases in urban Chinese patients〔J〕.Hypertens Res，2008;31(6):1079-85.

10 Ma?ek ?A，Spiewak M，F(xiàn)ilipiak KJ，et al.Persistent platelet activation is related to very early cardiovascular events in patients with acute coronary syndromes〔J〕.Kardiol Pol，2007;65(1):40-5.

11 洪 強(qiáng)，陳漢水.流式細(xì)胞術(shù)與三種活化血小板檢測(cè)方法的比較〔J〕.中華檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2006;29(2):59-60.