李春曉，徐 濤

河南中醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院藥學部，河南鄭州 450000

中藥注射劑改變了中藥傳統(tǒng)的給藥方式，具有起效快、生物利用度高的特點，為臨床提供了更多的選擇。但隨著中藥注射劑品種的增多，應用范圍的擴大，關于其不良反應的報道也逐漸增多，為進一步全面掌握中藥注射劑不良反應（adverse drug reaction，ADR）發(fā)生情況，筆者將所在醫(yī)院2007～2009年收集的133例ADR報告進行回顧性分析，以了解中藥注射劑ADR發(fā)生的特點和規(guī)律，為臨床提供ADR發(fā)生的具體情況與防范措施，以求達到注射劑臨床合理用藥，最終降低ADR發(fā)生率的目的。

1 資料與方法

1.1 一般資料

資料來源于2007～2009年我院收集并經臨床藥師審核，上報給河南省藥品不良反應監(jiān)測中心的中藥注射劑ADR報告，共133例。

1.2 方法

利用Excel電子表格，對133例中藥注射劑ADR報告，按患者的基本情況、給藥途徑、藥品種類、臨床表現(xiàn)、累及器官、因果關系評價及ADR反應分級和轉歸情況等項目進行統(tǒng)計分析。

2 結果

2.1 性別及年齡分布

133例中藥注射劑ADR報告中，女性72例，占54.14%，男性61例，占45.86%，男女之比為1.00∶1.18，女性略高于男性。年齡最小1歲，最大87歲，患者性別與年齡分布情況見表1。

表1 ADR患者性別與年齡分布[n（%）]

2.2 藥物過敏史情況

133例ADR報告中，有藥物過敏史者16例（12.03%），無藥物過敏史者109例（81.95%），藥物過敏史不詳 8例（6.02%）。

2.3 聯(lián)合用藥情況

133例ADR中，聯(lián)合用藥46例（34.59%），其中，2藥聯(lián)用33例（24.81%），3藥聯(lián)用 9例（6.77%），4藥聯(lián)用 4例（3.01%）。

2.4 ADR報告分級

133例ADR報告中，一般ADR 67例（50.38%），新的、一般 ADR 63例（47.37%），新的、嚴重的 ADR 3例（2.25%），由上可見新的不良反應所占比例近50%，嚴重的不良反應報告較少，主要以一般的不良反應為主。

2.5 因果關系評價

根據衛(wèi)生部監(jiān)測中心的ADR因果關系判斷標準，分為“肯定、很可能、可能、可能無關、待評價、無法評價”。在ADR的因果關系評定中，肯定的標準必須是再次用藥ADR再次出現(xiàn)，而臨床上一旦出現(xiàn)ADR，醫(yī)生往往不在選擇該藥，因此可能和很可能的結果居多。在133例ADR報告中評定為肯定 6例（4.51%），很可能 61例（45.87%），可能 65例（48.87%），可能無關1例（0.75%）。

2.6 引起ADR的藥品分類

133例ADR共發(fā)生ADR136例次，涉及中藥注射劑31個品種，其中，有3例涉及2種中藥注射劑聯(lián)用。引起ADR的中藥注射劑中，活血化瘀類所占比重最大，涉及17個品種，引起ADR的中藥注射劑分類及構成比見表2。

2.7 ADR累及器官/系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)

根據ADR報告分析及WHO藥品不良反應術語集，引起ADR的排名前十的中藥注射劑累及的系統(tǒng)/器官及臨床表現(xiàn)詳見表3。

3 討論

3.1 患者因素與不良反應分析

年齡和性別：由表1可知，ADR在各年齡段都有出現(xiàn)，這說明ADR發(fā)生的普遍性，各個年齡段ADR所占比例相近。其中年齡小于18歲患者中藥注射劑ADR發(fā)生率為31.57%，這主要是因為兒童因發(fā)育尚未完全，肝腎功能及一些酶系統(tǒng)不成熟，對藥物敏感性高，藥物代謝速度慢，腎臟排泄功能差，藥物容易通過血腦屏障，所以較易引起ADR[1]，另外部分發(fā)生ADR的中藥注射劑說明書針對兒童用藥尚缺乏相關臨床研究數據。60歲以上年齡段患者發(fā)生ADR占33.84%，這說明人體隨著年齡的增長生理功能逐漸衰退，藥物代謝能力減退易發(fā)生蓄積且合并用藥也較多，并伴有多臟器功能障礙合并癥，易發(fā)生ADR。因此，對老年患者用藥須謹慎，應根據藥效學、藥動學的特點合理選擇藥物，減少聯(lián)合用藥種數，控制用藥劑量，盡可能做到個體化給藥以減少ADR的發(fā)生。女性的ADR發(fā)生率高于男性，這說明婦女特有的生理素質導致機體對藥物敏感，特別是在月經期、妊娠期、哺乳期及更年期，對藥物的耐受力都較差。

個體差異：患者過敏性體質、既往藥敏史及疾病狀態(tài)等因素對藥物的反應性與常人不同，用藥時更易發(fā)生ADR。有報道顯示曾有變態(tài)反應史的患者，藥物變態(tài)反應的發(fā)生率比無變態(tài)反應史的患者高4～10倍[2]；肝功能不全者，使用主要經肝臟代謝的藥物容易產生ADR；腎功能不全時，藥物的代謝轉化受影響，藥物血藥濃度可維持較高水平，從而引發(fā)ADR。因此，用藥前應詳細詢問過敏史，并針對特殊人群的用藥盡量做到個體化，這也是中藥注射劑ADR研究中不可忽視的問題。

表2 引起ADR的中藥注射劑分類及構成比

表3 引起ADR的中藥注射劑排名前十的涉及器官/系統(tǒng)及不良反應表現(xiàn)

3.2 臨床使用問題與不良反應分析

合并用藥：臨床使用中藥注射劑時常有合并用藥情況。本文133例ADR中合并用藥占34.59%，其中不乏有3、4藥聯(lián)用的情況。在46例ADR報告中，并未詳細記錄合并用藥的順序，所以不排除因注射液混合使用而引起ADR的可能。合并用藥可因化學成分、pH等發(fā)生變化導致微粒數增加，不溶性微粒進入人體后阻塞微血管，造成水腫、肉芽腫、靜脈炎，并可誘發(fā)熱原反應和變態(tài)反應，甚至對患者的心、肺、肝、腎等器官造成損害。因此，中藥注射劑臨床使用應遵照基本原則單獨使用，禁忌與其他藥品混合配伍使用，并謹慎聯(lián)合用藥，如確需聯(lián)合使用其他藥品時，應謹慎考慮與中藥注射劑的間隔時間以及藥物相互作用等問題。

溶媒：中藥注射劑成分復雜，多為大分子有機物，與含有離子成分的溶媒配伍后可能會因鹽析作用而產生大量不溶性微粒，增加輸液反應的發(fā)生率。臨床使用中藥注射劑往往忽視說明書中推薦溶媒和相關研究結果，臨床配伍后隨著溶液pH的改變，中藥注射劑有效成分可出現(xiàn)溶解度降低而析出。有報道清開靈pH值控制在6.8～7.5，5%葡萄糖注射劑pH控制在3.2～5.5，氯化鈉注射劑pH控制在4.5～7.0，故清開靈注射液在0.9%氯化鈉注射液中比在5%葡萄糖注射液中微粒數明顯少，燈盞細辛注射液與葡萄糖注射液配伍會析出黑色沉淀[3]；血栓通注射液選用5%葡萄糖注射液稀釋，不溶性微粒數明顯較用0.9%氯化鈉注射液稀釋要少[4]；舒血寧注射液最好與5%的葡萄糖注射液配伍[5]。因此，為減少輸液反應的發(fā)生，臨床對中藥注射劑溶媒的選擇需參考說明書或研究文獻[6]。

滴速：輸液速度過快也是產生藥物不良反應的原因之一。如靜注速度過快，單位時間進入體內的內毒素和微粒數量可能超過閾值，藥液刺激性也可能增大，對體質虛弱或敏感的患者可引發(fā)輸液反應。筆者在臨床觀察到如靜脈滴注約300 ml的液體少于30 min時間，容易引發(fā)諸如注射部位疼痛、惡心、頭昏、頭痛等不良反應。據報道，靜脈滴注中藥注射劑發(fā)生不良反應多在用藥后30 min以內。因此臨床輸液時應調整適當的滴速，用藥過程中注意觀察，加強用藥監(jiān)護，發(fā)現(xiàn)問題能夠及時處理。

3.3 中藥注射劑本身的相關因素

中藥化學成分復雜：我國當前列入國家標準的109種中藥注射劑中，復方制劑有50種，有的復方注射劑6味原料藥中就有4味藥屬于非藥典法定品種[7]。單味藥制成的注射劑成分也很復雜。如魚腥草注射液是由魚腥草提取純化而成，含有甲基壬酮、葵酰乙醛、葵醛、月桂醛等48種成分，其最嚴重ADR是過敏性休克導致急性死亡，且至今不清楚其確切的致敏原。又如清開靈注射液中黃芩提取物黃芩苷對人體有致敏作用，水牛角提取物中蛋白質在體內也會激發(fā)某些敏感抗體引起過敏。以變態(tài)反應為例，中藥注射劑本身存在的可使機體過敏的物質很多，如動植物蛋白、多肽等大分子物質屬于完全抗原，能直接使人致敏；有的是一些小分子化學物質半抗原，進入人體后需與人體蛋白質結合才能使人致敏，可引起機體過敏的抗原物質稱過敏原（或變應原），過敏原進入體內，可刺激機體產生相應的抗體或致敏淋巴細胞，使機體呈敏感狀態(tài)，若相同的過敏原再進入體內，即可發(fā)生超敏反應，從而引起人體組織損傷或生理功能紊亂。

質量標準要求低：中藥中提取的有效成分，其單一成分含量要求在90%以上，而對其他10%則無定量要求。以有效部位制成注射劑，要求有效物質含量不低于總固體鏈的70%，而靜脈注射者不低于80%，對另外20%多的化學成分無定量要求。在這類注射劑中，近10%～20%的成分是未知成分，因此難以控制，易導致ADR發(fā)生。

另外，注射劑內在質量不穩(wěn)定也是導致療效不穩(wěn)定并影響安全性的因素，如貯存時間延長，注射劑發(fā)生分解、變質等。藥材質量不穩(wěn)定導致批間差異，工藝條件不一致導致同品種不同廠家不良反應差異。

3.4 中藥注射劑ADR表現(xiàn)的特點

品種相對集中：由表2統(tǒng)計結果可知，活血化瘀類與清熱類中藥注射劑品種數比較集中，其中，活血化瘀類所占比率為50.74%，并涉及17個品種，這與目前市場上該類注射劑品種繁多，且臨床使用廣泛相關[8]。另外，在實際臨床應用之中，臨床醫(yī)生只注重中藥藥理研究作用，而不能從中藥的四氣、五味及功效結合患者的舌脈征象進行辨證分析用藥也是ADR發(fā)生的原因?；钛鲱愃幬锞哂锌寡ㄗ饔茫捎绊懩裙δ?，因此需密切注意其不良反應，尤其是一些活動性出血疾病，出凝血功能障礙及糜爛性胃炎有出血傾向的患者要格外慎重。由表3可知丹紅注射劑的ADR發(fā)生例數最多，這與我院近兩年開展了丹紅注射劑上市后再評價工作有關，進行了丹紅注射劑上市后不良反應（不良事件）集中監(jiān)測，由藥師將住院所有使用該注射劑患者進行集中監(jiān)測，使得該中藥注射劑所有ADR漏報率幾乎為零，監(jiān)測不良反應發(fā)生率為6.82‰，因此利用集中監(jiān)測法發(fā)現(xiàn)丹紅注射液的ADR最多且及時，相關信息最全面，可全面了解中藥注射劑上市后臨床使用的實際情況，可客觀評價出ADR發(fā)生率、發(fā)生類型、發(fā)生嚴重程度及影響因素。本項研究也從另一方面反映出其他中藥注射劑的ADR漏報率可能存在較多。

臨床表現(xiàn)多樣：由表3可知，排名前十的中藥注射劑占80.88%，其ADR發(fā)生部位相對集中，大部分涉及皮膚及腸膽系統(tǒng)，主要表現(xiàn)為皮疹、瘙癢、惡心、嘔吐等一般不良反應；ADR臨床表現(xiàn)多樣，可造成多器官、多系統(tǒng)的功能損害，除了常見的皮膚、腸膽系統(tǒng)損害，還可侵及神經系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)等。

4 小結

通過對我院3年期間中藥注射劑不良反應的分析，除了需加強中藥注射劑本身的相關因素管理外，加強臨床合理使用也是減少ADR發(fā)生的根本途徑。國家食品藥品監(jiān)督管理局在2009年下發(fā)了《關于做好中藥注射劑安全性再評價工作的通知》，需要中藥注射劑各生產企業(yè)重新報送各相關的所有研究資料，包括上市前所有研究和上市后的研究資料，從生產企業(yè)把好中藥注射劑質量第一關，以減少不良反應。另外，國家衛(wèi)醫(yī)政下發(fā)了關于進一步加強中藥注射劑生產和臨床使用管理的通知，同時下發(fā)了《中藥注射劑臨床使用基本原則》，規(guī)范臨床使用中藥注射劑?？傊?，作為醫(yī)療機構應切實加強中藥注射劑的臨床使用規(guī)范管理，同時提高對藥品不良反應報告的認識，重視其不良反應的監(jiān)測工作。

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