曹 肖，陳 卓，樂慧慶，張 池，龔銀香

(長江大學(xué)化學(xué)與環(huán)境工程學(xué)院，湖北 荊州 434023)

三唑類雜環(huán)衍生物以其良好的生物活性以及藥效高、作用譜廣而受到研究者的重視[1]，其中N-取代-1，2，4-三唑類衍生物由于其高效的生物活性已成為農(nóng)藥工作者的研究熱點[2]。三唑類衍生物的研究始于20世紀(jì)60年代末，德國拜耳公司和比利時Janssen藥物公司報道了1-取代三氮唑類衍生物的殺菌活性，隨后，日本、瑞士、美國等開始對其進(jìn)行研究。特別是在Buechel等發(fā)現(xiàn)1-三苯甲基三氮唑類衍生物對植物病源菌具有高效抗菌活性以后，三氮唑類衍生物良好的生物活性立即引起了學(xué)術(shù)界及各大農(nóng)藥公司的廣泛關(guān)注[3]。因此，探索1，2，4-三唑類衍生物的合成、生物活性是有機(jī)化學(xué)中最具生命力的研究課題之一。

作者在此對1，2，4-三唑類衍生物的生物活性和合成方法進(jìn)行綜述，以期尋找新的方法和路線，合成具有更高活性的新一類的1，2，4-三唑類衍生物。

1 1，2，4-三唑類衍生物的生物活性

1.1 除草活性

在除草劑中，最早開發(fā)出來的三唑類除草劑是殺草強(qiáng)和三唑磺，隨后開發(fā)出來的唑草胺(Cafenstrole)和氟胺草唑(Flupoxam)已得到廣泛的應(yīng)用[4]。三唑和其它活性基團(tuán)相拼接的衍生物不僅具有新穎的化學(xué)結(jié)構(gòu)，而且具有很好的除草活性，出現(xiàn)了許多高效的三唑類雜環(huán)除草劑[5]。孫國香等[6]以5-氨基-3-巰基-1，2，4-三唑為起始原料，經(jīng)氯化、胺解得到不同取代基的三唑磺酰胺類中間體，然后閉環(huán)，制得1，2，4-三唑[1，5-a]嘧啶磺酰胺類化合物。

1，2，4-三唑[1，5-a]嘧啶磺酰胺

生物活性測試顯示：1，2，4-三唑[1，5-a]嘧啶磺酰胺對闊葉雜草(芥菜、反枝莧、藜)、禾本科雜草(稗草、馬唐、狗尾草)均有很好的芽前和芽后防效。

2008年，馬忠華等[7]合成了具有2-巰基-5，7-二甲基-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶環(huán)和1，2，4-三唑環(huán)的新型雙雜環(huán)化合物。

2-巰基-5，7-二甲基-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶環(huán)

生物活性測試顯示：2-巰基-5，7-二甲基-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶環(huán)在濃度為100×10-6g·L-1時對稗草根的抑制率為70%～89%。

丙苯磺隆為拜耳公司研發(fā)的乙酰乳酸合成酶(ALS)抑制劑[8]，能使雜草細(xì)胞內(nèi)支鏈氨基酸(如纈氨酸、亮氨酸和異亮氨酸)迅速耗盡，影響新蛋白質(zhì)合成，最終使細(xì)胞停止生長，直至植株枯萎。主要用于苗后莖葉處理，有著良好的除草活性。

丙苯磺隆

1.2 殺菌活性

自20世紀(jì)60年代中期荷蘭的PhiliPh-Dupher公司開發(fā)出第一個1，2，4-三唑類殺菌劑——威菌靈以來，已報道的三唑類殺菌劑數(shù)以萬計，其發(fā)展之快、數(shù)量之多，是任何殺菌劑所不能比擬的。多數(shù)三唑類殺菌劑具有如下特點：強(qiáng)內(nèi)吸性、廣譜性、長效、高效、立體選擇性和共同的作用機(jī)理[9]。

三唑類衍生物是甾醇生物合成中C-14脫甲化酶抑制劑，對白粉病、銹病、灰霉病等多種病害具有較高的抑制率。通過對N-甲基碳上取代基團(tuán)的變換，可合成并篩選出一系列具有殺菌活性的三唑類衍生物。例如三唑酮、三唑醇[10，11]。

三唑酮

三唑醇

日本吳羽化學(xué)公司開發(fā)的種菌唑[12]，商品名羥菌唑，是良好的廣譜內(nèi)吸性殺菌劑，主要用于谷類作物防治矮形銹病、葉銹病、殼針孢、鐮刀菌等病害。

種菌唑

1.3 殺蟲活性

大多數(shù)三唑類衍生物主要顯示出殺菌活性，但某些三唑類衍生物具有殺蟲活性。

1970年德國Farbuwerke Hoechst公司開發(fā)的三唑磷[13]，是一種廣譜性殺蟲、殺螨和殺線蟲劑，至今仍是防治農(nóng)作物害蟲的高效殺蟲劑。

三唑磷

氯唑磷[14]是1973年汽巴-嘉基公司開發(fā)的品種，具有觸殺、胃毒和內(nèi)吸作用，用于防治玉米、棉花、水稻、甜菜和蔬菜的多種蟲害。

氯唑磷

Rohm Hass公司1988年開發(fā)的唑蚜威[14]是一種選擇性內(nèi)吸殺蟲劑，對昆蟲膽堿酯酶有快速抑制作用，可用于防治桃蚜、棉蚜等。因為唑蚜威有良好的內(nèi)吸性，因此，土壤施藥可防治食葉性蚜蟲，藥劑在植株中上下遷移，對整株作物有保護(hù)作用。

唑蚜威

1.4 植物生長調(diào)節(jié)活性

1975年，Büchel等首先報道了具有植物生長調(diào)節(jié)活性的三唑類衍生物，當(dāng)某些衍生物的濃度在0.05%時可使豆類增產(chǎn)40%[15]。三唑類衍生物植物生長調(diào)節(jié)活性的發(fā)現(xiàn)使相關(guān)研究更加活躍，各大公司先后開發(fā)并相繼推出高效植物生長抑制劑多效唑PP333、抑芽唑(Triapenthenol)、烯效唑(Sumiseven)等三唑類衍生物[16]。

烯效唑，由日本住友化學(xué)公司開發(fā)，屬廣譜性、高效植物生長調(diào)節(jié)劑，兼有殺菌和除草作用，是赤霉素合成抑制劑。具有控制營養(yǎng)增強(qiáng)、抑制細(xì)胞生長、縮短節(jié)間、矮化植株、促進(jìn)側(cè)芽生長和花芽形成、增進(jìn)抗逆性的作用，主要用于單、雙子葉植物的活性調(diào)節(jié)。其活性較多效唑高6～10倍，但其在土壤中的殘留量僅為多效唑的1/10，對后茬作物影響較小。

烯效唑

多效唑PP333，是英國ICI公司于20世紀(jì)80年代研制成功的三唑類植物生長調(diào)節(jié)劑，是內(nèi)源赤霉素合成的抑制劑。具有延緩植物生長、抑制莖桿伸長、縮短節(jié)間、促進(jìn)植物分蘗、增強(qiáng)植物抗逆性能、提高產(chǎn)量等作用。適用于水稻、麥類、花生、果樹、煙草、油菜、大豆、花卉、草坪等多種作(植)物，效果顯著。

多效唑

抑芽唑，由德國拜耳公司研發(fā)，屬三唑類植物生長調(diào)節(jié)劑，是赤霉素生物合成抑制劑，具有控制油菜、豆科作物、水稻、小麥的抗倒伏，抑制草坪、園藝植物的莖稈生長，縮短節(jié)間的作用，但不抑制根部生長。

抑芽唑

抑霉唑，化學(xué)名為1-(4-氯苯基)-4，4-二甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-1-戊酮，由巴斯夫公司于1979年開發(fā)合成并獲得專利，屬內(nèi)吸性廣譜殺菌劑。研究表明，抑霉唑?qū)Υ篼?、小麥生長有較好的抑制作用，可降低水稻、油菜、玉米、大豆、豌豆等植株芽中類赤霉素的活性，對抗苯并咪唑類的青霉菌、綠霉菌也有較好的防治效果，同時也可用于蘋果、柑橘、芒果、香蕉和瓜類作物中青(綠)霉病、軸腐病和炭疽病的防治。

抑霉唑

2 1，2，4-三唑及其衍生物的合成方法

2.1 1，2，4-三唑的合成[17]

2.1.1 甲酰胺—水合肼法

以甲酰胺、水合肼為原料，經(jīng)脫氨、脫水而制得的1，2，4-三氮唑產(chǎn)品含量為93%，色澤為淡黃色，收率為91%，其化學(xué)反應(yīng)方程式為：

2.1.2 甲酸-水合肼-甲酰胺法

甲酸先與水合肼成鹽，再與甲酰胺縮合，所得產(chǎn)品熔點為120～121 ℃，收率為95.8%，其化學(xué)反應(yīng)方程式為：

+2H2O+2HCOOH

2.1.3 甲酸-氨-水合肼法

以甲酸、氨、水合肼為原料，經(jīng)兩步反應(yīng)得到的產(chǎn)品含量為95.5%，平均收率為95.4%，其化學(xué)反應(yīng)方程式為：

2.2 1，2，4-三唑類衍生物的合成

2.2.1 以肼或肼的取代物為原料合成

20世紀(jì)初，在尋找三唑類化合物合成方法的研究過程中，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)在三唑環(huán)的形成過程中，形成C-N鍵關(guān)環(huán)比形成C-C鍵關(guān)環(huán)要容易得多。因此，主要方法是應(yīng)用肼或肼的取代物與酰基化合物反應(yīng)，得到中間體胺基腙，胺基腙再以形成C-N鍵形式關(guān)環(huán)，氧化，最后合成三唑衍生物[18]。反應(yīng)式如下：

2.2.2 以與腈基亞胺相關(guān)的化合物為原料合成

該方法起源于科學(xué)家Huisgen的1，3-偶極環(huán)加成反應(yīng)。由于該項研究為雜環(huán)系統(tǒng)提供了一個廣闊的合成研究領(lǐng)域，科學(xué)家將其應(yīng)用到三唑類雜環(huán)化合物的研究上，結(jié)果表明應(yīng)用相關(guān)化合物，如鹵腙(主要是氯腙)，通過去氫鹵化作用生成中間體腈基亞胺，再與帶有C=N、CNO、CN(氰基)等基團(tuán)的化合物反應(yīng)，可得到1，2，4-三唑類衍生物。

(a)[18]

(b)[19]

2.2.3 以其它雜環(huán)化合物為原料合成

以其它雜環(huán)化合物合成1，2，4-三唑類衍生物，一般包括下面幾種情況：(1)母環(huán)被破壞，但仍留下一個未經(jīng)觸動的三唑環(huán)骨架；(2)母環(huán)裂解成一個非環(huán)中間體，經(jīng)重排再環(huán)化成1，2，4-三唑類衍生物；(3)母環(huán)被破壞，形成一個不穩(wěn)定的中間體，外加試劑俘獲該中間體，環(huán)化成1，2，4-三唑類衍生物。

(a)

(b)

(c)

2.2.4 氨基縮合、羧基縮合、氨基與異硫氰酸酯加成

氨基與醛基縮合，可以得到1，2，4-三唑類衍生物。羧基與氨基縮合，反應(yīng)脫去水分子也可以得到1，2，4-三唑類衍生物。氨基與異硫氰酸酯加成合成1，2，4-三唑類衍生物的研究目前比較活躍，其本質(zhì)是打開C=S鍵，分別接上不同的基團(tuán)，在這類反應(yīng)中，氨基作為親核試劑首先進(jìn)攻異硫氰酸酯基中的碳原子。反應(yīng)式如下：

(a)氨基縮合[20]

(b)羧基縮合[21]

(c)氨基與異硫氰酸酯加成[22]

2.2.5 直接應(yīng)用已得的三唑母環(huán)或取代物合成

這是一類目前應(yīng)用非常廣泛的合成1，2，4-三唑類衍生物的方法。用作合成前體的三唑母環(huán)或簡單易得的三唑衍生物較多，如三唑母環(huán)、三甲基硅烷基三唑、巰基三唑等，該方法主要是直接將三唑骨架引入所要合成的目標(biāo)物中，得到需要的1，2，4-三唑類衍生物[23]。

2.2.6 自由基烷基化合成

該方法利用銀等催化劑使羧酸產(chǎn)生碳自由基，碳自由基直接進(jìn)攻三唑環(huán)，合成1，2，4-三唑類衍生物。

2.2.7 以異硫氰酸鹽為原料一步合成[24]

3 展望

綜上所述，1，2，4-三唑類衍生物由于其五元雜環(huán)分子結(jié)構(gòu)的特點，呈現(xiàn)了廣譜且強(qiáng)有力的生理活性，越來越受到科學(xué)家的重視，其合成方法也很多?？梢灶A(yù)見，在今后的發(fā)展趨勢中，1，2，4-三唑類衍生物的研究仍將著重于生物活性和合成方法兩方面。

[1] 劉洪.1，2，4-三唑、酰氨基硫脲及芳氧乙酸類衍生物的合成和性質(zhì)研究[D].蘭州：西北師范大學(xué)，2006.

[2] Polya J A.Comprehensive heterocyclic chemistry[J].Pergamon Oxford，1983，1(5)：733-789.

[3] Grant S M，Clissold S P.Fluconazole.A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties and therapeutic potential in superficial and systemic mycoses[J].Drugs，1990，39(6)：877-916.

[4] 劉長令.三唑類除草劑的研究進(jìn)展[J].農(nóng)藥譯叢，1997，19(2)：24-29.

[5] 徐維明，宋寶安，楊松，等.三唑類化合物除草活性研究進(jìn)展[J].農(nóng)藥，2010，49(9)：625-634.

[6] 孫國香，沈德隆，周紅芳，等.2-(5，7-二甲基-1，2，4-三唑[1，5-a]嘧啶-2-硫代)乙酰胺類化合物的合成及除草活性[J].農(nóng)藥學(xué)學(xué)報，2006，8(4)：367-370.

[7] 馬忠華，劉祖明，陳瓊.5，7-二甲基-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶雙雜環(huán)衍生物的合成與生物活性[J].有機(jī)化學(xué)，2008，28(11)：1965-1970.

[8] 陸一匡.簡析國內(nèi)吡蟲啉生產(chǎn)主要工藝[C].第十一屆全國農(nóng)藥信息交流會，2000.

[9] 林柄棟.新1，2，4-三唑類殺菌劑[J].農(nóng)藥，1983，(1)：31-35.

[10] 曹克廣，楊夕強(qiáng).三唑類化合物殺菌劑的發(fā)展現(xiàn)狀與展望[J].精細(xì)石油化工，2007，24(6)：82-85.

[11] 胡德禹，宋寶安，何偉，等.噻唑類殺菌劑的合成及生物活性研究進(jìn)展[J].合成化學(xué)，2006，14(4)：319-328.

[12] 鄔柏春，馮化成.三唑類殺菌劑種菌唑和葉菌唑[J].世界農(nóng)藥，2001，23(3)：52-53.

[13] 陳堅強(qiáng).三唑磷·毒死蜱乳油的液相色譜分析[J].云南化工，2005，32(4)：29-30.

[14] 金玉奎，車華，田惠芝，等.吡蟲啉、唑蚜威防治大白菜蚜蟲田間藥效試驗[J].農(nóng)藥，1995，33(6)：42-43.

[15] Hermann A，Ludwing E H，Wolfgang K.1-Azolyl-3，3-dimethyl-1-phenoxy-2-butanones[P].DE 2 713 777,1978-10-05.

[16] 于海波.新型噻唑類化合物的設(shè)計、合成及生物活性研究[D].天津：南開大學(xué)，2007.

[17] 李德江，馬文展.1，2，4-三氮唑及三氮唑農(nóng)用化學(xué)品[J].天津化工，2002，(1)：8-9.

[18] Garratt P J.1，2，4-Triazoles[J].Compr Heterocycl Chem Ⅱ，1996，4(127-163)：905-1006.

[19] Huisgen R，Grashey R，Aufderhaar E，et al.1,3-Dipolare cycloadditionen.Additionen der nitrilimine an oxime, azine und andere CN-doppelbindungen[J].Chem Ber，1965，98(2)：642-649.

[20] Dreikorn B A，Unger P.Synthesis and identification of 4-methyl-N-(4H-1,2,4-triazol-4-yl)-2-benzothiazolamine, an impurity in the synthesis of tricyclazole[J].J Heterocyclic Chem，1989，26(6)：1735-1737.

[21] Ram V J，Mishra L，Pandey N H, et al.Bis heterocycles as potential chemotherapeutic agents Ⅹ.Synthesis of bis(4-arylthiosemicarbazido)-，bis(2-arylamino-1,3,4-thiadiazol-5-yl) and bis (4-aryl-1,2,4-triazolin-3-thione-5-yl) pentanes and related compounds[J].J Heterocyclic Chem，1990，27(2)：351-355.

[22] Kurzer F，Secker J L.Addition-cyclizations of ethoxycarbonyl isothiocyanate with hydrazine derivatives as a source of thiadiazoles and triazoles[J].J Heterocyclic Chem，1989，26(2)：355-360.

[23] Grassberger M，Schaub F.Nouveaux derives de l′ethanol, leur preparation et leur utilisation comme fongicides[P].BE 900 063,1985-01-02.

[24] Liu C J，Iwanowicz E J.A novel one-pot synthesis of 1,2,4-triazole-3,5-diamine derivatives from isothiocyanates and mono-sub stituted hydrazines[J].Tetrahedron Letters，2003，44(7)：1409-1411.