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        纈沙坦對尼古丁損傷血管內(nèi)皮依賴性舒張功能的保護作用及機制

        2011-07-21 08:44:22羅宏麗張青碧肖順林王述蓉
        天津醫(yī)藥 2011年5期
        關鍵詞:美辛尼古丁依賴性

        羅宏麗 張青碧 肖順林 王述蓉

        吸煙被認為是心血管疾病發(fā)生發(fā)展的重要危險因素,而尼古丁是煙草中的主要毒性物質(zhì)。因此,尋找有效的藥物來對抗尼古丁的血管損害作用非常必要。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)和血管緊張素Ⅱ1型受體拮抗劑(ARB)是有效的且耐受性良好的降壓藥,已被廣泛用于防治心血管疾病。筆者前期實驗研究表明ACEI能通過清除氧自由基改善尼古丁對血管內(nèi)皮的損傷[1]。本研究擬探討ARB纈沙坦對尼古丁誘導的血管內(nèi)皮功能損害的保護作用。

        1 材料與方法

        1.1 材料 (1)動物。普通級SD大鼠28只,雌雄不拘,體質(zhì)量220~250 g,購自西安交通大學醫(yī)學院實驗動物中心,動物合格證號:陜動證字08-004。(2)儀器。PowerLab數(shù)據(jù)記錄和分析系統(tǒng),包括軟件Chart 5.0以及硬件8通道橋式放大器(ADInstruments Co,澳大利亞),F(xiàn)T03C?張力換能器(Grass In?strument Co.Quincy,Mass,美國);Myograph?恒溫器官浴漕(DMT,丹麥);YH·YX-11型浮標式氧氣吸入器,上海醫(yī)療器械廠;XTZ-E型連續(xù)變倍體視顯微鏡,上海光學儀器廠;DH2500型電熱恒溫培養(yǎng)箱等。(3)試藥。尼古丁、氯化乙酰膽堿(ACh)、L-Nω-硝基精氨酸甲酯(L-NAME)、吲哚美辛(Indo)、二甲基亞砜(DMSO)均購自美國Sigma公司;纈沙坦購自天大藥業(yè)有限公司;DMEM培養(yǎng)基為西安華美生物工程公司產(chǎn)品。除吲哚美辛先用DMSO初溶,其余均用Krebs液溶解,所有試劑使用前用Krebs液稀釋。

        1.2 標本制作 SD大鼠斷頭處死,迅速取出腸系膜上動脈,浸入冷的Krebs液中,顯微鏡下剝除外膜脂肪及部分結(jié)締組織,剪成長約1 mm的血管環(huán)。Krebs液組成(mmol/L):NaCl 119、NaHCO315、KCl 4.6、MgCl21.2、NaH2PO41.2、CaCl21.5和葡萄糖5.6。

        1.3 實驗分組及血管培養(yǎng) 將制備好的血管環(huán)放入盛有2 mL DMEM培養(yǎng)基的培養(yǎng)皿中,每個培養(yǎng)皿中放3~4段,并將血管環(huán)分為以下7個組。(1)空白對照組(C組):加入與實驗組等體積的0.9%氯化鈉注射液。(2)尼古丁組(N組):加入0.1 mmol/L尼古丁。(3)纈沙坦低、中、高劑量組(V1、V2、V3組):先分別加入0.1、1、10 μmol/L纈沙坦,再加入0.1 mmol/L尼古丁。(4)L-NAME組(L組)或吲哚美辛組(I組):先分別加入L-NAME(100 μmol/L)或Indo(10 μmol/L),再加入尼古?。?.1 mmol/L)和纈沙坦(10 μmol/L)。各組血管環(huán)加完藥物之后置37℃恒溫培養(yǎng)箱,充以95%O2和5%CO2混和氣體,培養(yǎng)24 h后取出。配好的DMEM培養(yǎng)基臨用前加入L-谷氨酸584 mg/L、青霉素105U/L、鏈霉素100 mg/L。

        1.4 血管張力實驗 血 管環(huán)培養(yǎng)24 h后取出,檢測其張力。實驗前,動脈環(huán)靜息負荷2 mN,每20 min換液1次,穩(wěn)定1.5 h。然后以K+-Krebs液(含K+60 mmol/L)檢驗動脈環(huán)收縮性,2次收縮幅度相差<10%者用于實驗。K+-Krebs液組成為(mmol/L):NaCl 60、NaHCO315、KCl 63.5、MgCl21.2、NaH2PO41.2、CaCl21.5和葡萄糖5.5。先用1 μmol/L去甲腎上腺素(NE)預收縮,待張力上升并穩(wěn)定后,加入累積濃度(10-9~10-6mol/L)的乙酰膽堿(ACh)舒張血管,檢測內(nèi)皮功能。以NE誘發(fā)的最大穩(wěn)定收縮幅度為100%,ACh誘發(fā)的舒張幅度與NE誘發(fā)的最大穩(wěn)定收縮幅度之比為血管的舒張率。

        1.5 統(tǒng)計學處理 運 用SPSS 13.0軟件包進行統(tǒng)計分析,計量數(shù)據(jù)用均數(shù)±標準差(±s)表示,組間比較采用單因素方差分析,兩兩比較用LSD-t檢驗。檢驗水準為α=0.05。

        表1 各組血管舒張率的比較 (n=8,%±s)

        表1 各組血管舒張率的比較 (n=8,%±s)

        logC為ACh濃度取對數(shù)值;**P<0.01

        C組N組V1組V2組V3組I組L組F P C∶N N∶V1 N∶V2 N∶V3 V3∶I V3∶L-9 8.25±4.66 1.45±3.15 1.08±0.72 1.84±0.21 4.25±0.57 2.04±0.13 2.12±0.13 10.952**<0.001 0.734 0.718 0.013 0.046 0.054-8.5 19.44±9.28 5.78±4.50 6.23±0.93 9.56±4.03 14.36±1.93 8.53±1.03 7.43±1.03 10.750**<0.001 0.837 0.085<0.001 0.009 0.002-8 36.14±8.35 14.08±8.51 15.67±2.59 23.76±1.59 29.12±2.38 22.97±1.59 18.97±2.04 20.542**<0.001 0.515<0.001<0.001 0.014<0.001-7.5 55.23±11.37 25.70±5.89 28.36±3.05 35.18±4.34 41.02±4.63 34.43±3.72 30.51±2.03 23.896**<0.001 0.359 0.002<0.001 0.026 0.001-7 73.63±10.68 36.09±7.15 40.23±3.21 49.31±5.42 56.37±6.06 50.87±3.97 40.93±3.07 33.993**<0.001 0.186<0.001<0.001 0.081<0.001-6.5 88.11±7.39 48.94±7.31 53.68±5.01 65.75±5.96 73.27±7.75 60.76±5.37 55.32±5.26 35.646**<0.001 0.144<0.001<0.001<0.001<0.001-6 95.62±3.72 58.71±8.56 62.43±6.83 74.81±6.20 85.61±5.04 73.45±6.43 66.75±5.38 35.658**<0.001 0.235<0.001<0.001<0.001<0.001組別logC

        2 結(jié)果

        血管環(huán)與尼古丁共同培養(yǎng)24 h后,對ACh產(chǎn)生的最大舒張率顯著低于空白對照組(P<0.01),而除V2組logC為-9、-8.5外,中、高劑量的纈沙坦(V2、V3組)能明顯降低尼古丁對血管環(huán)內(nèi)皮依賴性舒張反應的抑制(P<0.05或P<0.01)。除L組logC為-9外,與V3組比較,I組和L組均能使纈沙坦的保護作用明顯降低,即ACh產(chǎn)生的最大舒張率顯著降低,差別均有統(tǒng)計學意義(P<0.05或P<0.01),見表1。

        3 討論

        內(nèi)皮依賴性血管舒張反應降低是血管內(nèi)皮功能不全的主要表現(xiàn),也是動脈粥樣硬化早期的特征性改變,而且對動脈粥樣硬化的進展及并發(fā)癥(如血管痙攣、血栓形成)有重要影響。既往研究發(fā)現(xiàn),ARB纈沙坦在平穩(wěn)降壓的同時,能保護血管內(nèi)皮細胞,改善血管內(nèi)皮依賴性舒張功能[2]。乙酰膽堿誘導血管內(nèi)皮釋放的內(nèi)皮依賴性舒張因子主要有一氧化氮(NO)、前列環(huán)素(PGI2)和內(nèi)皮依賴性超極化因子(EDHF)3種。NO和PGI2既是反映內(nèi)皮細胞功能的重要指標,又是內(nèi)皮細胞自我抗損傷的內(nèi)源性保護因子,二者均具有消除氧自由基和抗氧化損傷的功能。

        本研究顯示纈沙坦能明顯對抗尼古丁所誘導的血管內(nèi)皮依賴性舒張功能的降低,且這一作用可被一氧化氮合酶抑制劑L-NAME和環(huán)氧酶抑制劑吲哚美辛所阻斷,提示纈沙坦的保護作用與其保護血管內(nèi)皮釋放小分子活性物質(zhì)NO和PGI2有關,初步說明NO/一氧化氮合酶(NOS)和環(huán)氧酶2條途徑均參與纈沙坦的血管內(nèi)皮保護作用。有文獻報道,上述2條途徑分別由環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)和環(huán)磷酸腺苷(cAMP)介導,同時又存在相互作用[3]。纈沙坦調(diào)節(jié)這2條信號通路的詳細機制尚待進一步研究。本實驗僅局限在NO和PGI2途徑,EDHF是否參與,或是否還有其他的機制,尚有待于進一步研究。本研究為動物離體實驗,今后將進一步前瞻性的開展長期吸煙者的臨床研究,使纈沙坦在預防、治療由吸煙引起的心血管疾病中發(fā)揮主要作用。

        文獻報道,高血壓患者和健康志愿者分別單次予以纈沙坦160 mg、80 mg口服,服藥后24 h血藥濃度分別為457.8 μg/L、1 800 μg/L[4-5]。本實驗中所采用纈沙坦的濃度為0.1~10 μmol/L,其中高濃度10 μmol/L遠高于人體血藥濃度(1 μmol/L),但纈沙坦作用時間短,血管僅培養(yǎng)24 h,并且此濃度也與另外一些離體實驗采用的劑量相一致[6-7],因此本研究中所采用的纈沙坦?jié)舛冗€是比較合理的。

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