許崇安，吳曉旭，高 艷，張學(xué)梅，李 琳

羥考酮是半合成阿片類受體激動劑，其鎮(zhèn)痛強度為嗎啡的2倍，奧施康定 (鹽酸羥考酮控釋片)是治療中重度癌痛的主要藥物，但受其副作用的影響和成癮的擔(dān)憂，仍有部分癌痛患者對疼痛控制不滿意［1］。純中藥制劑——巖舒 (復(fù)方苦參)注射液是由苦參、首烏、山慈菇、五靈脂等多味中藥精制而成，不但具有抗腫瘤、提高免疫功能和生活質(zhì)量 (quality of life，QOL)等作用，還具有明顯的鎮(zhèn)痛作用［2］。為探討奧施康定聯(lián)合巖舒注射液治療肺癌患者的中重度疼痛的有效性和安全性，現(xiàn)將我院應(yīng)用奧施康定聯(lián)合巖舒注射液治療肺癌中重度疼痛患者的情況報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1 病例來源 本組98例患者均來源于2006年6月—2010年6月中國醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院住院患者。

1.1.2 入組標(biāo)準(zhǔn) (1)經(jīng)細(xì)胞學(xué)或病理組織學(xué)確診的肺癌患者;(2)年齡≥18歲;(3)均為腫瘤相關(guān)性疼痛;(4)可清楚地與醫(yī)務(wù)人員交流疼痛情況;(5)無阿片類藥物濫用史;(6)使用奧施康定≥4周;(7)連續(xù)靜滴巖舒注射液≥3個療程。

1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)嚴(yán)重心、肝、肺、腎、腦功能障礙;(2)高熱;(3)預(yù)期放化療等措施能明顯減輕疼痛者;(4)對奧施康定和 (或)巖舒注射液過敏者;(5)孕婦及哺乳期婦女。

1.1.4 臨床特征 98例伴有中重度癌痛的肺癌患者中，男60例，女38例;中位年齡59歲 (45～78歲)。小細(xì)胞肺癌24例，非小細(xì)胞肺癌74例。98例患者伴胸膜轉(zhuǎn)移45例，骨轉(zhuǎn)移29例，肝轉(zhuǎn)移6例，腎及腎上腺轉(zhuǎn)移7例，腦及神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移7例，其他部位轉(zhuǎn)移6例。Ⅲ期23例，Ⅳ期75例 (國際抗癌聯(lián)盟分期標(biāo)準(zhǔn))。疼痛部位依次為胸痛49例 (50.0%)、四肢痛 39例 (39.8%)、頭痛 9例 (9.2%)、腰痛 8例(8.2%)、腹痛6例 (6.1%)。32例 (32.7%)曾使用過阿片類藥物，47例 (48.0%)曾使用過非甾體止痛藥，19例(19.4%)未使用過任何鎮(zhèn)痛藥物。

1.2 方法

1.2.1 試驗設(shè)計 采用隨機單盲對照試驗設(shè)計，用數(shù)字隨機法將98例伴有中重度癌痛的肺癌患者隨機分為對照組和治療組，對照組單用奧施康定，治療組奧施康定與巖舒注射液聯(lián)合應(yīng)用。觀察鎮(zhèn)痛效果，并比較兩組間的有效性和安全性及其對QOL的影響。

1.2.2 給藥方法 巖舒注射液 (山西振東制藥股份有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字Z14021230):20～30 ml加入250 ml 0.9%氯化鈉溶液靜滴，1次/d，10 d為一療程，連用3個療程。奧施康定 (北京萌蒂醫(yī)藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字J20110014):從未使用過阿片類藥物者，直接給予奧施康定5～10 mg/12 h;正在使用阿片類鎮(zhèn)痛藥者，按奧施康定等效劑量換算［3］。而后根據(jù)病情調(diào)整用藥劑量至理想鎮(zhèn)痛。出現(xiàn)爆發(fā)痛時用即釋嗎啡解救，每日爆發(fā)痛≥3次，則增加下次用藥劑量。用藥期間常規(guī)給予刺激性瀉藥和大便軟化劑，預(yù)防便秘。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 疼痛程度評估 采用0～10數(shù)字分級法 (numeric rating scale，NRS)，由患者自我評估疼痛程度。評分0為無痛;1～3為輕度疼痛;4～6為中度疼痛;7～10為重度疼痛。

1.3.2 療效評估 治療30 d后由醫(yī)生評估疼痛緩解程度:疼痛減輕＜25%為無緩解，疼痛減輕25% ～49%為輕度緩解，疼痛減輕50%～74%為中度緩解，疼痛減輕75%～99%為明顯緩解，疼痛緩解100%為完全緩解。疼痛緩解=中度緩解+明顯緩解+完全緩解。

1.3.3 藥物劑量及時間 記錄使用奧施康定日均用量，計算治療組較對照組使用奧施康定劑量減少的百分率 (減少率)。觀察鎮(zhèn)痛起效時間、鎮(zhèn)痛時間及滴定達(dá)穩(wěn)態(tài)的時間。

1.3.4 QOL評價 參照簡明疼痛評分量表 (brief pain inventory，BPI)中文版［4］記錄有關(guān)QOL的項目分?jǐn)?shù)，把疼痛對患者一般狀態(tài)、日常活動、行走能力、睡眠、情緒、社交和娛樂的干擾分為0～10級，0為無干擾，10為嚴(yán)重干擾。

1.3.5 不良反應(yīng) 按WHO標(biāo)準(zhǔn)監(jiān)測和記錄與奧施康定和巖舒注射液相關(guān)的不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計量資料以 (±s)表示，采用t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗。所有P值均為雙側(cè)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 鎮(zhèn)痛療效及相關(guān)因素分析

2.1.1 療效 98例患者中，中度疼痛56例 (57.1%)，重度疼痛42例 (42.9%)。3例 (對照組2例、治療組1例)患者于用藥3 d內(nèi)因不耐受奧施康定的不良反應(yīng)而退出本研究，余95例患者治療后總體疼痛緩解率為92.6%。治療組疼痛緩解率雖高于對照組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義 (χ2=0.66，P＞0.05，見表1)。

表1 疼痛緩解率［n(%)］Table 1 Rates of pain relief

2.1.2 藥物劑量及時間 治療組的48例患者在治療期間，疼痛達(dá)完全緩解可停用奧施康定者占14.6%(7/48)。治療組奧施康定的日均消耗量較對照組明顯減少，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t值分別為3.83、8.28、9.46、7.22，P＜0.05);且隨著用藥時間的延長，奧施康定的用量也逐漸減少，對照組的奧施康定的用量卻逐漸增多，見表2。

表2 兩組日均奧施康定消耗量 (±s，mg/d)Table 2 Dosage per day of oxycodone between two groups

表2 兩組日均奧施康定消耗量 (±s，mg/d)Table 2 Dosage per day of oxycodone between two groups

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治療組與對照組鎮(zhèn)痛平均起效時間、平均鎮(zhèn)痛時間、平均滴定達(dá)穩(wěn)態(tài)時間比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義 (t值分別為0.72、1.27、0.80，P＞0.05，見表3)。

表3 鎮(zhèn)痛平均起效、鎮(zhèn)痛、達(dá)穩(wěn)態(tài)時間 (±s)Table 3 Daily dosage of oxycodone in the two groups

表3 鎮(zhèn)痛平均起效、鎮(zhèn)痛、達(dá)穩(wěn)態(tài)時間 (±s)Table 3 Daily dosage of oxycodone in the two groups

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2.2 生活質(zhì)量 鎮(zhèn)痛治療后，兩組評價QOL各項指標(biāo)評分均低于基線水平，差異有統(tǒng)計學(xué)意義 (P＜0.05)。治療組在一般狀態(tài)、日?；顒?、情緒、行走能力、娛樂方面，因疼痛導(dǎo)致的干擾小于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義 (P＜0.05，見表4)。

2.3 不良反應(yīng) 研究期間，治療組的不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對照組，其中便秘、惡心、嘔吐、頭暈、嗜睡、排尿困難的發(fā)生率低于對照組，治療30 d后治療組除便秘的發(fā)生率較對照組明顯減低外，余不良反應(yīng)兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義，見表5。研究中未發(fā)生呼吸抑制、精神或身體依賴等不良反應(yīng)。不良反應(yīng)發(fā)生率隨用藥時間的延長而減少。

表4 治療前后生活質(zhì)量得分 (±s，分)Table 4 Pre-and post-treatment quality of life scores

表4 治療前后生活質(zhì)量得分 (±s，分)Table 4 Pre-and post-treatment quality of life scores

注:兩組治療前和治療后自身對比，*P＜0.05;治療組與對照組比較，△P＜0.05

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表5 兩組不良反應(yīng)比較 ［n(%)］Table 5 Comparison of adverse effects between the two groups

3 討論

疼痛不僅嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和生存，還影響抗癌計劃的實施，因此鎮(zhèn)痛治療意義重大［5］。奧施康定具有鎮(zhèn)痛迅速、高效、持久，但不良反應(yīng)多而重等特點;相比之下，中藥巖舒雖鎮(zhèn)痛作用較弱、起效較慢，但其不良反應(yīng)少而輕。因此，兩者聯(lián)合應(yīng)用可達(dá)到揚長避短、增效減毒、標(biāo)本兼治的效果。

Riley等［6］在綜述中闡明奧施康定可快速、高效地治療中重度癌痛，并能明顯改善患者的生活質(zhì)量。2006年為評價奧施康定治療中重度癌痛的有效性和安全性，我國104家醫(yī)院進(jìn)行了上市后的開放性、自身對照的Ⅳ期臨床研究，共入組1 824例患者。疼痛總緩解率第 1周達(dá)75.1%，第8周達(dá)90.0%，89.1%的患者首次用藥起效時間在1 h內(nèi)，疼痛緩解時間達(dá)12 h，91.7%的患者在3 d內(nèi)達(dá)到劑量滴定穩(wěn)態(tài)［7］。本研究結(jié)果顯示，所有患者的疼痛緩解率為92.6%，治療組與對照組的疼痛緩解率無差異，分別為95.8%和89.4%。兩組平均鎮(zhèn)痛起效時間、平均鎮(zhèn)痛時間、平均滴定達(dá)穩(wěn)態(tài)時間均無差異，說明在初期鎮(zhèn)痛中奧施康定起主要作用。

研究發(fā)現(xiàn)，巖舒具有良好的長期鎮(zhèn)痛作用，且無明顯的不良反應(yīng)，可以部分代替阿片類藥物，是治療癌痛的理想藥物，巖舒的鎮(zhèn)痛強度與杜冷丁相仿，其鎮(zhèn)痛療效可高達(dá)97.4%［8］。羅健等［9］在巖舒治療癌痛Ⅳ臨床試驗中觀察到，巖舒聯(lián)合西藥組的疼痛緩解率較單用西藥組提高了14.2%，不良反應(yīng)發(fā)生率降低了8.5%，QOL評分增加了27.1%，而且鎮(zhèn)痛西藥的消耗量明顯減少。鄒繼峰等［10］將83例癌痛患者隨機分為奧施康定聯(lián)合巖舒組和單用奧施康定組，結(jié)果顯示，鎮(zhèn)痛總有效率無差異，但聯(lián)合組的顯效率高于單藥組，且副作用輕微。朱梅等［11］將硫酸嗎啡控釋片與巖舒注射液分段應(yīng)用，每階段持續(xù)4周。第1階段給予硫酸嗎啡控釋片單藥口服;第2階段給予硫酸嗎啡控釋片與巖舒聯(lián)合應(yīng)用;第3階段又改為單用硫酸嗎啡控釋片。結(jié)果顯示，第2階段不僅疼痛完全緩解率明顯高于第1、3階段，而且硫酸嗎啡的日均消耗量也明顯低于第1、3階段。第2階段的不良反應(yīng)發(fā)生率低于第1、3階段，而QOL改善情況明顯好于第1、3階段。

本研究數(shù)據(jù)表明，治療組的奧施康定日均消耗量明顯少于對照組，且用藥時間越長，治療組較對照組奧施康定的用量越少。癌痛與QOL呈明顯的負(fù)相關(guān)，癌痛緩解者其QOL也明顯改善［12-14］，巖舒不但有鎮(zhèn)痛作用，還具有提高 QOL的作用［1、15］。本研究顯示，兩組治療后的QOL均較治療前明顯改善，治療組的一般狀態(tài)、日常活動、情緒、行走能力、娛樂均較對照組明顯改善。

奧施康定的不良反應(yīng)與其他阿片類藥物類似，兩組不良反應(yīng)多發(fā)生在用藥初期，隨著用藥時間的延長，不良反應(yīng)發(fā)生率亦逐漸減少，鎮(zhèn)痛治療30 d的不良反應(yīng)發(fā)生率較用藥10 d明顯減少。治療組不良反應(yīng)發(fā)生率明顯少于對照組，鎮(zhèn)痛10 d治療組的便秘、惡心、嘔吐、頭暈、嗜睡、排尿困難的發(fā)生率明顯低于對照組;鎮(zhèn)痛30 d治療組僅便秘的發(fā)生率較對照組減少。研究中未發(fā)生呼吸抑制、低血壓、精神或身體依賴等嚴(yán)重不良反應(yīng)。不良反應(yīng)經(jīng)對癥治療后絕大多數(shù)能治愈或緩解。

本研究結(jié)果表明，奧施康定用于治療中重度癌痛安全、有效、方便，加用巖舒注射液后，不但減少了奧施康定用量及其不良反應(yīng)，還明顯改善了患者的QOL，是治療中重度肺癌疼痛的理想方案，在缺乏大樣本Ⅲ期臨床試驗資料的前提下，可作為臨床應(yīng)用的參考。

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