侯敬天，謝麗華，侯玉立

腦梗死可導致腦組織缺血、缺氧性壞死［1］，是一種高發(fā)病率、高死亡率和高致殘率的腦血管疾?。?］。腦梗死治療中僅有rt－PA的超早期溶栓、卒中單元及阿司匹林有循證醫(yī)學證據(jù)的支持，其他治療方法或有待評價［3］。我國有關金納多治療腦梗死的研究層出不窮，但其研究結果存在明顯差異性，因此，本研究采用Cochrane系統(tǒng)評價的方法收集目前國內(nèi)發(fā)表的有關金納多治療腦梗死的研究，對金納多的療效及安全性做出客觀評價，為臨床合理應用金納多治療腦梗死提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入和排除標準

1.1.1 研究類型 金納多治療腦梗死的隨機或半隨機對照試驗，研究文獻為全文文獻，語種限制為中文。

1.1.2 研究對象 腦梗死患者，定義符合全國第四屆腦血管病學術會議制定的腦梗死疾病診斷標準［4］，并經(jīng)CT/MRI證實?；颊咝詣e、年齡、種族不限。

1.1.3 干預措施 試驗組采用金納多治療，金納多可單用或與常規(guī)治療、其他治療方法等聯(lián)用；對照組可采用安慰劑、常規(guī)治療、其他治療方法。對治療開始時間、療程、劑量、給藥途徑不限。

1.1.4 結局指標 主要結局指標：研究期間受試患者病情惡化率、死亡率。次要結局指標：研究期間受試患者治療總有效率、神經(jīng)功能缺損評分情況及任何在治療期間出現(xiàn)的不良反應。

1.2 檢索策略 計算機檢索中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（CBM－disc，1978年－2011年）、中國學術期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI，1979年－2011年）、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫（VIP，1989年－2011年）、萬方數(shù)據(jù)庫（1978年—2011年）等。手工檢索中華神經(jīng)科雜志、臨床神經(jīng)病學雜志、中風與神經(jīng)疾病雜志、中國臨床神經(jīng)科學等相關雜志。中文檢索詞：腦梗死、金納多、銀杏葉提取物；隨機對照試驗、半隨機對照試驗。

1.3 文獻篩選、質(zhì)量評價與數(shù)據(jù)提取 使用Endnote文獻管理軟件合并檢索結果，并剔除重復文獻，使用事先設計好的數(shù)據(jù)提取表提取數(shù)據(jù)，并按照Cochrane系統(tǒng)評價員手冊5.0.2版進行質(zhì)量評價（包括隨機分配方法、分配隱藏、盲法、結果數(shù)據(jù)的完整性等）［5］。

1.4 統(tǒng)計學處理 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.0.25進行數(shù)據(jù)處理。采用檢驗，并根據(jù)I2評價異質(zhì)性大小。當研究間不存在異質(zhì)性時，采用固定效應模型，當研究間存在異質(zhì)性時，分析其異質(zhì)性來源，去除異質(zhì)性，如異質(zhì)性仍存在，則采用隨機效應模型進行Meta分析。二分類變量采用RR；對測量單位相同的連續(xù)性變量采用WMD，不同者采用標準化均數(shù)差（SMD），兩者均以95%CI表示。假設檢驗結果用森林圖表示。

2 結 果

2.1 文獻檢索結果 初檢排除重復文獻后，檢索到相關文獻257篇。通過閱讀文章題目和摘要，有182篇因研究目的與本系統(tǒng)評價不符，或為綜述、基礎研究等被排除，初步納入75篇。進一步閱讀全文排除不符合納入標準及重復發(fā)表文獻25篇，最終納入文獻50篇［6－55］。所納入研究文種為中文。

2.2 納入研究特征 50個研究共納入4 662例，試驗組2 841例，對照組1 821例。研究人數(shù)最多192例，最少50例。納入研究試驗地點涉及全國17個省市，試驗時間1997年—2010年。試驗組均采用金納多注射治療，使用劑量及方法為每次35 mg～105mg，每天1次，14d～30d不等。對照組采用丹參、川芎嗪及維腦路通等改善循環(huán)的藥物治療。

2.3 納入研究方法學質(zhì)量評價 納入的50個研究中有36個研究為隨機對照試驗，但分組方法不清楚；14個研究為半隨機對照試驗，采用患者入院順序或病歷號等。1個研究分配隱藏采用中心隱藏法［21］，其余研究未明確指出是否采用分配隱藏。所有研究均未描述盲法設置情況。基線相似性包括年齡、性別、疾病嚴重程度及其他相關并發(fā)癥。12［10，12，15，18，21，24，35，43－46，50］個研究未對入選患者進行基線比較，其余研究基線情況相似，兩組間差異無統(tǒng)計學意義。

2.4 Meta分析結果

2.4.1 研究期間腦梗死患者病情惡化率 12個研究報道了發(fā)生惡化的人數(shù)，共有患者1 192例。金納多組惡化率為2.7%（16/598），對照組為7.2%（43/594），Meta分析顯示，各研究間異質(zhì)性檢驗無統(tǒng)計學意義（χ2＝4.04，υ＝11，P＝0.97，I2＝0），故采用固定效應模型合并效應量［RR＝0.39，95%CI（0.23，0.67），P＜0.001］，兩組研究期間患者惡化率有統(tǒng)計學意義。詳見圖1。

圖1 金納多組與對照組患者病情惡化率的Meta分析

2.4.2 研究期間腦梗死患者死亡率 7個研究報道了患者的死亡人數(shù)，共有患者6 2 6例。尤瑞克林組死亡率為2.5%（8/323），對照組為4.4%（13/462），Meta分析顯示，各研究間異質(zhì)性檢驗無統(tǒng)計學意義（χ2＝1.69，υ＝6，P＝0.95，I2＝0%），故采用固定效應模型合并效應量［RR＝0.52，95%CI（0.23，1.18），P＝0.12］，兩組研究期間患者死亡率無統(tǒng)計學意義。詳見圖2。

圖2 金納多組與對照組患者死亡率的Meta分析

2.4.3 研究期間腦梗死患者治療總有效率 48個研究報道了患者的治療總有效率，共有患者4 668例。尤瑞克林組總有效率為90.3%（2 202/2 438），對照組為79%（1 762/2 230），Meta分析顯示，各研究間異質(zhì)性檢驗無統(tǒng)計學意義（χ2＝65.33，υ＝47，P＝0.04，I2＝28%），故采用固定效應模型合并效應量 ［RR＝1.15，95%CI（1.12，1.17），P＜0.001］，兩組研究期間患者治療總有效率有統(tǒng)計學意義。詳見圖3。

圖3 金納多組與對照組治療總有效率的Meta分析

2.4.4 研究期間腦梗死患者神經(jīng)功能缺損評分變化情況 11個研究報道了患者的治療總有效率，共有患者1 116例。均采用全國第四屆腦血管病會議修訂評分標準［56］。Meta分析顯示，各研究間異質(zhì)性檢驗無統(tǒng)計學意義（χ2＝11.69，υ＝1，P＝0.31，I2＝14%），故采用固定效應模型合并效應量［RR＝5.07，95%CI（4.19，5.94），P＜0.001］，兩組研究期間對患者神經(jīng)功能缺損評分的影響有統(tǒng)計學意義。詳見圖4。

圖4 金納多組與對照組對患者神經(jīng)功能缺損評分影響的Meta分析

2.4.5 研究期間不良反應發(fā)生率 12個研究對金納多治療期間患者出現(xiàn)的不良反應進行了描述，各文獻報道不良反應發(fā)生極少，主要有頭疼、頭暈、面部潮紅、胃部不適等，患者均未因不良反應停藥。

3 討 論

3.1 納入研究的方法學質(zhì)量 本系統(tǒng)評價納入50個研究，其中36個研究為隨機對照試驗，14個半隨機對照試驗。36個研究均未對具體的隨機方法進行描述，1個研究描述了具體的分配隱藏方法，其余研究未明確指出是否采用分配隱藏；所有研究均未描述盲法設置情況。因此納入研究可能存在選擇性、實施性及測量性偏倚。大部分研究對藥物不良反應未進行詳細和規(guī)范的報道。12個研究未對入選患者進行基線比較，其余研究基線相似性基本一致。納入研究均為我國研究，相對于我國患者的治療而言，有一定代表性。

3.2 療效分析 金納多為第四代銀杏葉提取物制劑，該藥含有24%的銀杏黃酮甙、3.1%的銀杏內(nèi)酯及2.9%的白果內(nèi)酯等多種有效成分，具有清除自由基、改善腦循環(huán)等多方面生物效應。本系統(tǒng)評價證明金納多可降低腦梗死患者的惡化率，提高治療總有效率，改善患者治療后神經(jīng)功能缺損評分，對患者死亡率的影響與對照組無統(tǒng)計學意義，為腦梗死患者治療提供一定依據(jù)。

3.3 安全性評價 本系統(tǒng)評價納入的12個研究報道了研究期間患者發(fā)生不良反應的情況。主要不良反應有頭疼、頭暈、面部潮紅、胃部不適等，無需特殊處理或僅進行對癥處理即可緩解，程度輕微，不影響治療。由于大部分文獻報道不良反應未具體進行分析，報道不規(guī)范，因此，該結論有待進一步研究證實。

3.4 本系統(tǒng)評價的局限和對未來研究的啟示 從納入研究可以看出，其研究質(zhì)量和研究設計存在諸多問題，干預措施各種各樣，療程、劑量不一，各研究間存在明顯臨床異質(zhì)性，一些研究樣本量小，未進行長期隨訪。因此，今后的臨床研究應注意采用正確的隨機方法、分配隱藏方案及盲法，以減少選擇性、實施性、測量性等各種偏倚。期待開展大樣本、多中心隨機對照臨床試驗，報道長期隨訪指標，充分和規(guī)范報告不良反應，為臨床實踐提供詳盡真實的不良反應資料和證據(jù)。

［1］ 吳江.神經(jīng)病學［M］.北京：人民衛(wèi)生出版社，2005：158.

［2］ Hermann DM，Zechariah A.Implications of vascular endothelial growth factor for post ischemic neurovascular remodeling［J］.J Cereb Blood Flow Metab，2009，29（10）：1620－1643.

［3］ Adams HP，Adams RJ，Brott T，etal.Guidelines for the early management of patients with ischemic stroke：A scientific statement from the Stroke Council of the American Stroke Association［J］.Stroke，2003，34（4）：1056－1083.

［4］ 中華神經(jīng)科學會.各類腦血管疾病診斷要點［J］.中華神經(jīng)科雜志，1996，29（6）：379.

［5］ Julian PT，Douglas G.Chapter 8：Assessing risk of bias in included studies.In：Higgins JPT，Green S （editors）.Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Version 5.0.2 ［updated September 2009］.The Cochrane Collaboration，2009.

［6］ 孫成表，劉景蘭.金納多治療急性腦梗塞臨床觀察［J］.工企醫(yī)刊，1997，10（2）：44－45.

［7］ 丁麗，周淳.金納多治療急性腦梗塞療效觀察［J］.齊齊哈爾醫(yī)學院學報，1998，19（4）：320－321.

［8］ 馮小平，經(jīng)先振，駱秉銓，等.金納多治療腦梗塞的療效觀察［J］.微循環(huán)學雜志，1999，9（1）：1－4.

［9］ 秦培森，劉克英，趙玉琴，等.金納多治療急性腦梗塞的療效觀察［J］.邯鄲醫(yī)學高等?？茖W校學報，1999，12（1）：6－7.

［10］ 王靈聰，黃明芳.金納多針劑治療腔隙性腦梗52例［J］.浙江中醫(yī)學院學報，1999，23（5）：33.

［11］ 杜仲德，范麗靜，曲新強.金納多治療腦梗死5 0例療效分析［J］.中國煤炭工業(yè)醫(yī)學雜志，2000，3（8）：856.

［12］ 劉正松.金鈉多治療急性腦梗死患者的臨床研究［J］.臨床神經(jīng)病學雜志，2000，13（4）：235－236.

［13］ 王秀英，楊玉麥，趙華民.金納多治療急性缺血性腦卒中的療效觀察［J］.濟寧醫(yī)學院學報，2000，23（3）：71.

［14］ 劉坤，彭忠芬.金納多治療急性腦梗塞的療效觀察［J］.工企醫(yī)刊，2001，14（3）：3－4.

［15］ 田虹.金納多注射液治療急性腦梗塞的觀察及護理［J］.遼寧藥物與臨床，2001，4（4）：161.

［16］ 王波.銀杏葉制劑治療缺血性腦卒中56例療效觀察［J］.浙江中西醫(yī)結合雜志，2001，4（4）：421－422.

［17］ 王遂山.金納多治療腦梗塞51例療效觀察［J］.中原醫(yī)刊，2001，28（6）：30－31.

［18］ 侯麗淳，盛寶英，王明禮.銀杏葉提取物治療急性腦梗死的臨床觀察［J］.中國局解手術學雜志，2002，11（4）：353－354.

［19］ 李世森.金納多治療急性腦梗死35例療效對比研究［J］.安徽醫(yī)藥，2002，6（2）：22.

［20］ 沈紅衛(wèi)，徐旭日.金納多治療急性腦梗死的臨床研究［J］.腦與神經(jīng)疾病雜志，2002，10（3）：165－166.

［21］ 袁慧，孫保亮，趙銘.金納多對急性腦梗死患者血小板聚集和血液流變學的影響［J］.河南實用神經(jīng)疾病雜志，2002，5（4）：10－12.

［22］ 陳陽，李紅君，陳天明.金納多治療外傷后腦梗死34例中血漿內(nèi)皮素、血栓素、前列環(huán)素及血液流變性的研究［J］.中風與神經(jīng)疾病雜志，2003，20（2）：174－175.

［23］ 高鴻興，成佳葉.金納多（EGb761）治療腦梗死療效觀察［J］.臨床軍醫(yī)雜志，2003，31（6）：28－29.

［24］ 李卉，包志宏.銀杏葉提取物治療早期腦梗死93例臨床觀察［J］.心血管康復醫(yī)學雜志，2003，12（1）：79－80.

［25］ 石孟云.金納多治療腦梗死療效觀察［J］.中華實用醫(yī)學，2003，5（12）：32.

［26］ 宋長明，張菊香，毛自芳，等.金納多治療腦梗死60例療效觀察［J］.中華臨床醫(yī)學研究雜志，2003，81：13451－13452.

［27］ 孫新茹.金納多治療急性腦梗塞84例［J］.中國社區(qū)醫(yī)師，2003，5（9）：14－15.

［28］ 姚成琴.金納多治療腦梗死的療效觀察［J］.心血管康復醫(yī)學雜志，2003，12（6）：541－543.

［29］ 常景環(huán)，殷紅蓮.金納多注射液治療急性腦梗死32例療效觀察［J］.實用神經(jīng)疾病雜志，2004，7（6）：50.

［30］ 洪克.金納多治療急性腦梗死60例臨床觀察［J］.中國全科醫(yī)學，2004，7（8）：580－581.

［31］ 馬謙，劉梅，李秋榮.金納多注射液治療急性腦梗死57例［J］.河北中醫(yī)，2004，26（3）：224－225.

［32］ 張西軍.金納多注射液治療腦梗塞的臨床觀察［J］.淮海醫(yī)藥，2004，22（2）：163.

［33］ 曹偉，李海鵬.金納多注射液治療急性缺血性腦卒中的臨床研究［J］.醫(yī)學臨床研究，2005，22（3）：360－362.

［34］ 崔學強，張建英.金納多對78例急性腦梗死患者血液流變學的研究［J］.青島醫(yī)藥衛(wèi)生，2005，37（2）：101－102.

［35］ 鄧少卿.金納多治療腦梗死的療效及血流動力學觀察［J］.右江醫(yī)學，2005，33（6）：597－598.

［36］ 李學，張俊紅.金納多治療急性腦梗死的療效觀察［J］.實用神經(jīng)疾病雜志，2005，8（6）：84.

［37］ 林民忠，歐冷冰，林捷.銀杏葉提取物注射液治療腦梗死的臨床療效觀察［J］.海峽藥學，2005，17（3）：140－141.

［38］ 石霞.金納多注射液治療缺血性腦卒中74例臨床觀察［J］.中西醫(yī)結合心腦血管病雜志，2005，3（1）：90－91.

［39］ 蘇玉紅，田洪武，王淑英，等.金納多治療腦梗死急性期患者65例［J］.醫(yī)藥導報，2005，24（7）：607－608.

［40］ 于紀冬，李曉燕，張耘，等.金鈉多治療急性腦梗塞療效觀察［J］.中國冶金工業(yè)醫(yī)學雜志，2005，22（2）：134－135.

［41］ 林楚英，吳夏棉.金納多治療急性腦梗死療效觀察［J］.基層醫(yī)學論壇，2006，10（7）：593－594.

［42］ 麥泉云，曹傳偉.銀杏葉提取物治療急性腦梗死36例療效觀察［J］.疑難病雜志，2006，5（3）：181－182.

［43］ 邢桂平，聶秀敏.金納多注射液治療急性腦梗塞122例［J］.藥物與臨床，2006，3（8）：74－77.

［44］ 姚亞菲.脈絡寧聯(lián)合金納多治療腦梗死臨床療效觀察［J］.中國現(xiàn)代醫(yī)藥雜志，2006，8（9）：154.

［45］ 張春艷.降纖酶聯(lián)合金納多治療腦梗死臨床療效觀察［J］.中國現(xiàn)代醫(yī)學與臨床，2006，3（8）：101.

［46］ 孫裕民.金納多注射液治療腦梗死的臨床觀察［J］.吉林醫(yī)學，2007，28（17）：1884－1885.

［47］ 董風其，韓聯(lián)合.金納多治療缺血性腦血管病的療效觀察［J］.中國實用神經(jīng)疾病雜志，2008，11（6）：106－108.

［48］ 高紅安.金納多治療腦梗塞的療效觀察［J］.臨床醫(yī)藥實踐，2008，1（12）：1030－1031.

［49］ 牛建平，宋葉華，陳麗虹.金納多對腦梗死血漿溶血磷脂酸水平變化的臨床研究［J］.中國神經(jīng)免疫學和神經(jīng)病學雜志，2008，15（1）：22－26.

［50］ 祝春華，余本剛.金納多注射液輔助治療腦梗死的療效觀察［J］.中國療養(yǎng)醫(yī)學，2008，17（9）：565－566.

［51］ 馮向陽，高均合.金納多注射液治療急性腦梗死臨床觀察［J］.當代醫(yī)學，2009，15（18）：149.

［52］ 李世英，閏冰，夏靜.金納多注射液與銀杏達莫注射液對急性腦梗死患者血液流變學指標和纖維蛋白原的影響［J］.陜西醫(yī)學雜志，2009，38（4）：436－438.

［53］ 張榮.金納多治療腦梗死38例療效觀察［J］.中國煤炭工業(yè)醫(yī)學雜志，2009，12（10）：1575.

［54］ 馬玉霞.金納多注射液治療腦梗死的臨床觀察［J］.中國實用神經(jīng)疾病雜志，2010，13（9）：66－］67.

［55］ 張勇.金納多注射液治療急性腦梗死40例［J］.實用中醫(yī)內(nèi)科雜志，2010，24（10）：32.

［56］ 中華醫(yī)學會全國第四屆腦血管病學術會議.腦卒中患者臨床神經(jīng)功能缺損程度評分標準［J］.中華神經(jīng)科雜志，1996，29（6）：381.