梁玉華，劉 勁

(南寧市第一人民醫(yī)院藥劑科，廣西 南寧 530022)

尼美舒利為非甾體抗炎藥，因其能選擇性抑制合成前列腺素所需的環(huán)氧化酶-2(cox-2)，減少了其他非甾體抗炎藥常見的消化性潰瘍和胃腸道出血等副作用，曾被認(rèn)為是一種比較理想的解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥。近年來，隨著該藥在臨床上的廣泛應(yīng)用，其嚴(yán)重的不良反應(yīng)(ADR)多有報告，尤其肝毒性。2002年以來，芬蘭、西班牙等多個國家停止銷售含有尼美舒利的產(chǎn)品，歐洲藥品管理局也發(fā)出了12歲以下兒童禁用尼美舒利，并在說明書中強(qiáng)調(diào)嚴(yán)重肝損害風(fēng)險的特別警示。2007年，我國國家食品藥品監(jiān)督管理局(SFDA)對尼美舒利的安全性進(jìn)行評估，并根據(jù)專家意見修訂說明書，采取限制措施，如禁用于1歲以下兒童等。2011年5月，SFDA下發(fā)通知，決定采取進(jìn)一步措施加強(qiáng)尼美舒利口服制劑使用管理，調(diào)整臨床使用：修改說明書、限制適應(yīng)證、限制適用人群的相應(yīng)措施。為了更好地了解尼美舒利ADR中的肝毒性，通過文獻(xiàn)檢索系統(tǒng)收集了國內(nèi)各類醫(yī)學(xué)期刊，對其ADR中肝臟損害的病例進(jìn)行了統(tǒng)計和分析。

1 資料與方法

通過2002-2010年《中國知網(wǎng)》進(jìn)行了文獻(xiàn)檢索，以“尼美舒利不良反應(yīng)”為關(guān)鍵詞，收集公開發(fā)表有關(guān)尼美舒利ADR報道，通過查閱原始資料，收集符合衛(wèi)生部ADRS診斷標(biāo)準(zhǔn)的病例，剔除同一病例在不同期刊內(nèi)重復(fù)報道的文獻(xiàn)，對涉及的性別、年齡、ADR中肝臟損害程度等有效信息加以整理、統(tǒng)計和分析。

2 結(jié) 果

本次共檢索到尼美舒利ADR文獻(xiàn)53篇，其中涉及肝臟損害的病例19例，死亡3例。

2.1 一般情況 患者年齡最小4 d，最大66歲，男7例(36.84%)，女12例(63.16%)，用藥劑量為25～100 mg，2次/d，全部為口服給藥，用藥天數(shù)最少1 d，最多90 d，平均用藥45.5 d，用藥原因包括發(fā)熱(1例伴關(guān)節(jié)痛)或頭痛7例，腰痛4例，關(guān)節(jié)炎5例，關(guān)節(jié)痛2例，腰椎間盤突出1例，骨折1例。所有患者均否認(rèn)曾患有肝炎、輸血、酗酒、吸毒、藥物過敏等。

2.2 合并用藥情況 19例肝損害病例的報道中4例合并用藥情況見表1[1-3]。

表1 19例肝損害病例中4例合并用藥情況

2.3 肝損害出現(xiàn)的時間、臨床表現(xiàn)和臨床診斷 19例患者服用尼美舒利后出現(xiàn)肝損害時間最短為1 d(2例)，最長為3個月(1例)，主要臨床癥狀包括：皮疹、惡心、嘔吐、黃疸，水腫等，生化指標(biāo)顯示：肝功能異常，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AIT)持續(xù)增高等，影像學(xué)檢查結(jié)果有：膽囊壁增厚、膽汁淤積，肝臟表面不規(guī)則，組織學(xué)檢查有肝細(xì)胞壞死，外周小動脈橋壞死等，臨床診斷為藥物性肝炎、肝壞死、重型肝炎、多臟器功能不全等。

2.4 ADR轉(zhuǎn)歸 按其治療的進(jìn)程及結(jié)局分為治愈、好轉(zhuǎn)、有后遺癥、死亡4項。19例病例采取相應(yīng)的治療措施后，治愈16例，死亡3例。

3 討論

上述結(jié)果表明，尼美舒利發(fā)生肝損害的病例中，藥物使用劑量不同，肝臟損害出現(xiàn)時間有早有晚，肝損害程度有輕有重，女性多于男性。在2例出現(xiàn)肝損害時間僅1 d的病例中，1例為出生僅4 d的新生兒[4]，另1例為合并用藥。新生兒心、肝、腎功能尚未發(fā)育完全，該患兒使用尼美舒利不到24 h即出現(xiàn)心、肝、腎功能受損現(xiàn)象；尼美舒利吸收后，廣泛與血漿蛋白結(jié)合，游離型藥物僅占0.7%～4.0%，所以可能會置換與蛋白結(jié)合的其他藥物而使其毒性增加，藥物對肝毒性的ADR疊加，導(dǎo)致嚴(yán)重肝損害。雖然大部分病例經(jīng)治療轉(zhuǎn)歸良好，但少數(shù)病例還是發(fā)生了嚴(yán)重后果，有3例分別死于急性肝壞死導(dǎo)致的多臟器功能衰竭、多臟器功能不全綜合征[5]、急性重型肝炎[6]。尼美舒利致肝損害的機(jī)制目前尚不明確，主要考慮與個體代謝差異及免疫反應(yīng)有關(guān)。

歐洲藥品管理局分別于2002年、2007年和2008年三次對尼美舒利進(jìn)行了風(fēng)險/效益評估，最終評估意見為尼美舒利臨床使用的效益大于風(fēng)險，但考慮到該藥品的肝損害風(fēng)險，歐洲藥品管理局采取了一系列風(fēng)險控制措施。我國SFDA在組織對尼美舒利口服制劑不良反應(yīng)監(jiān)測報告、國內(nèi)外研究和監(jiān)管情況進(jìn)行分析并聽取專家意見的基礎(chǔ)上，決定采取進(jìn)一步措施加強(qiáng)尼美舒利口服制劑使用管理。包括：禁止用于12歲以下兒童；作為抗炎鎮(zhèn)痛的二線用藥，只能在至少一種其他非甾體抗炎藥治療失敗的情況下使用；適應(yīng)證限于慢性關(guān)節(jié)炎(如骨關(guān)節(jié)炎等)的疼痛、手術(shù)和急性創(chuàng)傷后的疼痛、原發(fā)性痛經(jīng)的癥狀治療；最大單次劑量不超過100 mg，療程不能超過15 d，并應(yīng)依據(jù)臨床實際情況采用最小的有效劑量、最短的療程，以減少藥品不良反應(yīng)的發(fā)生。尼美舒利作為非甾體抗炎藥的作用肯定，但其肝損害等不良反應(yīng)值得高度關(guān)注。

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