顧雪疆，林秀麗，張海凌，葛勝潔，陳咨苗，朱虹，沈飛霞

（溫州醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院 內(nèi)分泌科，浙江 溫州 325000）

白細(xì)胞介素-16（IL-16）是一種具有化學(xué)趨化活性的細(xì)胞因子，通過和細(xì)胞表面CD4分子結(jié)合，能引起CD4+的細(xì)胞，如T細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞等增殖及向炎癥部位遷移聚集[1]。有研究報道稱眼部組織受到來源于Graves病患者的IgG刺激時，IL-16的RNA及蛋白水平升高[2-3]。我們先前的研究發(fā)現(xiàn)IL-16基因的單核苷酸多態(tài)性和Graves病相關(guān)眼病（Graves’opthalmopathy，GO）的發(fā)病易感性相關(guān)[4]。但有關(guān)GO患者血清IL-16水平鮮有報道。本研究旨在探討GO患者的血清IL-16水平及其和疾病的活動性關(guān)系。

1 對象和方法

1.1 研究對象 根據(jù)美國甲狀腺協(xié)會制定的 NOSPECS分級標(biāo)準(zhǔn)及1989年Mourits等[5]提出的臨床活動度評分（clinical activity score，CAS）標(biāo)準(zhǔn)確定眼病的嚴(yán)重程度及病變活動度， 中重度眼病及CAS大于4者入組（CAS計算積分包括球后疼痛、壓迫感、上下側(cè)向轉(zhuǎn)動痛、眼瞼紅腫、球結(jié)膜彌散充血、結(jié)膜水腫、淚阜腫脹、眼瞼水腫、最近1～3個月眼球突出度增加2 mm或以上、最近1～3個月視力下降及眼球運(yùn)動度降低5度以上，每項1分）；患者CAS評分均由眼科醫(yī)生?？茩z查協(xié)助確定。6個月內(nèi)眼病沒有變化定義為非活動性眼病。從我院內(nèi)分泌門診與住院收治患者中篩查出活動性GO患者（未治療）70例（活動性GO組），其中男30例，女40例，年齡（49±11.3）歲；非活動性GO患者47例（非活動性GO組），其中男20例，女27例，年齡（45±10.34）歲，均經(jīng)過激素和（或）免疫制劑治療。所有眼病患者在入選時甲狀腺功能均為正常。正常對照組為70例健康志愿者，其中男29例，女41例，年齡（47±8.9）歲。所有入組者均排除其他自身免疫性疾病和嚴(yán)重心、肝、腎疾病。

1.2 方法

1.2.1 病史詢問及體格檢查：研究方案經(jīng)院倫理委員會批準(zhǔn)，受試者簽署書面的知情同意書。按照統(tǒng)一制定的表格對研究對象進(jìn)行病史詢問及體格檢查。1.2.2 生化指標(biāo)的測定：對研究對象進(jìn)行甲狀腺功能[uTSH、FT3、FT4和（或）TT3、TT4]、TRAb、TgAb和TPOAb測定，均用化學(xué)發(fā)光法測定。

1.2.3 血清標(biāo)本保存在-80 ℃，利用酶聯(lián)免疫吸附（ELISA）試劑盒（Quantine，R&D Systems，Minneapolis，MN， USA）檢測血清IL-16水平。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理方法 運(yùn)用SPSS10.0統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，計量資料用±s表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)，計數(shù)資料采用x2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 活動性GO組、非活動性GO組和正常對照組CAS評分和血清IL-16、FT3、FT4、TSH檢測結(jié)果 活動性GO組患者血清IL-16水平顯著高于非活動性GO組患者和正常對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表1。相關(guān)分析顯示IL-16與FT3、FT4水平無相關(guān)（r=0.064，P>0.05），與sTSH水平無相關(guān)性（r=0.071，P>0.05）。

表1 各組CAS評分、一般資料和血清IL-16檢測結(jié)果比較

2.2 活動性GO組CAS評分與IL-16相關(guān)性 GO患者隨著CAS評分的升高，血清IL-16水平呈現(xiàn)出升高趨勢，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表2。

表2 活動性GO組CAS評分與IL-16相關(guān)分析

3 討論

本研究中，我們發(fā)現(xiàn)活動性GO組患者血清IL-16水平顯著高于非活動性GO組患者和正常對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。進(jìn)一步分析顯示CAS評分越高GO患者的IL-16水平也越高，但可能由于病例數(shù)的原因，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。

IL-16是一種CD4分子的配體，對表達(dá)CD4分子的細(xì)胞，如T細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞等，具有趨化活性；參與T細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞的相互作用，促進(jìn)并調(diào)節(jié)上述細(xì)胞合成釋放各種炎癥因子[6-9]。體外研究顯示，IL-16能夠促進(jìn)外周血單核細(xì)胞IFN-γ的產(chǎn)生，并抑制IL-4、IL-5和IL-13的合成[9-10]。IFN-γ是一種TH1細(xì)胞因子，而IL-4、IL-5和IL-13則是一種TH2細(xì)胞因子。體內(nèi)研究也顯示給小鼠加用IL-16會抑制TH2細(xì)胞因子的水平[11]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，IL-16具有引起TH1細(xì)胞遷移的作用[12]。上述研究提示，IL-16對炎癥過程中TH1細(xì)胞的聚集和活化具有重要的作用，而對TH2免疫反應(yīng)表現(xiàn)為抑制作用。

眾所周知，GO是一種以TH1免疫反應(yīng)為主導(dǎo)的自身免疫性疾病[13-16]。Wakelkamp等[16]報道GO在活動期以TH1細(xì)胞因子表達(dá)增高為特征，TH2細(xì)胞因子則未顯示出和活動期GO相關(guān)。Aniszewski等[14]的研究發(fā)現(xiàn)，活動期GO患者眼部組織淋巴細(xì)胞浸潤以TH1為主，而病程長的GO患者則以TH2細(xì)胞浸潤為主。這些研究提示GO在疾病活動期以TH1免疫反應(yīng)為主，在非活動期則以TH2免疫反應(yīng)為主。研究者們推測這一現(xiàn)象可能是TH2細(xì)胞因子對TH1免疫反應(yīng)的負(fù)反饋調(diào)控有關(guān)。本研究中，活動期GO患者的IL-16水平高于非活動期GO患者及正常對照者，非活動期GO患者IL-16水平和正常對照者相近，提示IL-16水平只是在活動期一過性升高，隨病情穩(wěn)定出現(xiàn)下降趨勢。鑒于IL-16對TH1免疫反應(yīng)具有重要作用，我們認(rèn)為活動性GO患者IL-16水平升高和以往的研究結(jié)果是一致的。IL-16參與GO發(fā)病的機(jī)制還不是非常清楚，我們推測IL-16在引起/促進(jìn)TH1細(xì)胞向眼部組織聚集，并刺激TH1細(xì)胞因子釋放的病理過程中起著重要作用。

本研究中所有的患者均有Graves病史，但是基于以下的原因我們認(rèn)為升高的IL-16水平和甲狀腺高功能狀態(tài)無關(guān)，且甲狀腺疾病本身并不是引起IL-16升高的唯一原因。首先，所有的GO患者入組時，甲狀腺功能均是正常的；其次，本研究中并沒有發(fā)現(xiàn)IL-16和甲狀腺激素水平的相關(guān)性；第三，和先前研究相似的是本研究也沒有發(fā)現(xiàn)IL-16和自身抗體如TPOAb/TRAb水平的相關(guān)性[17-18]。因此，升高的IL-16水平至少部分反映眼部炎癥的存在。

總之，本研究顯示活動性GO組患者血清IL-16水平顯著高于非活動性GO組患者及正常對照組，該因子可以作為一個提示GO活動性的標(biāo)志，及臨床用于評價GO治療效果的指標(biāo)。

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