張明山 張宏偉 張俊平 夏 雷 曲延明 王浩然 于春江*

(1.首都醫(yī)科大學(xué)第十一臨床醫(yī)學(xué)院，北京三博腦科醫(yī)院神經(jīng)外科，北京 100093;2.首都醫(yī)科大學(xué)第十一臨床醫(yī)學(xué)院，北京三博腦科醫(yī)院神經(jīng)腫瘤化療科，北京 100093)

松果體區(qū)腫瘤占全部顱內(nèi)腫瘤的1%以下，松果體實質(zhì)細(xì)胞腫瘤約占松果體區(qū)腫瘤的14% ～27%。松果體實質(zhì)細(xì)胞腫瘤可分為3類:松果體細(xì)胞瘤(pinealocytoma，PC)占14% ～60%，中分化松果體細(xì)胞瘤(pineal parenchymal tumors of intermediate differentiation，PPTID)占20%以下，松果體母細(xì)胞瘤(pinealoblastoma，PB)占 40%［1-2］。由于 PPTID 是少見腫瘤，迄今為止文獻(xiàn)僅報道100余例，目前關(guān)于PPTID的生物學(xué)特性尚不完全了解，治療仍存在很多爭議，北京三博腦科醫(yī)院神經(jīng)外科2009年6月至2010年7月收治了6例PPTIDs，現(xiàn)報道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料

本研究組治療患者中，男4例，女2例，年齡4～58歲(平均年齡39歲)，病史1～48月。癥狀:頭痛3例，視力下降2例，行走不穩(wěn)2例，呃逆1例;體征:上視困難3例，雙瞳不等大，光反射遲鈍1例，右側(cè)面癱，面部及肢體麻木1人，詳見表1。

6例患者中，全腦全脊髓轉(zhuǎn)移4例，1例就診時即被發(fā)現(xiàn)全腦全脊髓播散，2例在放療和化療過程中出現(xiàn)，分別在出現(xiàn)顱內(nèi)病變3和4個月后，顯現(xiàn)腫瘤播散轉(zhuǎn)移，1例患者首次開顱術(shù)后10年出現(xiàn)播散轉(zhuǎn)移。

表1 6例PPTIDs患者一般情況Tab.1 Clinical features of the 6 patients

1.2 檢查方法

1)影像學(xué)檢查:Computerized tomography(CT)檢查使用Philips Brilliance 6排CT機(jī)進(jìn)行橫斷面平掃。掃描條件:視野200 mm，矩陣512×512，管電壓120 kV，管電流300 mAs。層厚5 mm，層間隔5 mm。

Magnetic resonance imaging(MRI)檢查使用Philips Achieva 1.5 T超導(dǎo)型磁共振成像儀，SENSE 8通道相控陣頭線圈。平掃 MRI，常規(guī)行軸位(T1W、T2W、FLAIR)、矢狀位(T1W)及冠狀位(T2W)掃描。SE T1W(TR 600 ms，TE 15 ms)、TSE T2W(TR 4 400 ms，TE 100 ms，TSE 因子 15)及 FLAIR(TR 6 000 ms，TE 120 ms，TI 2 000 ms)。矩陣 256 ×192，視野 23 cm×21 cm，NSA 2～3次。層厚5 mm，層間隔1 mm。增強(qiáng)MRI，經(jīng)靜脈快速注射歐乃影(釓雙胺注射液)，總量0.2 mL/kg，行軸位、矢狀位及冠狀位T1WI掃描。

2)病理學(xué)檢查:病理標(biāo)本常規(guī)取材，腫瘤組織經(jīng)10%中性緩沖甲醛固定，常規(guī)脫水，石蠟包埋，4 μm切片，HE染色，光鏡觀察(LEICA DM 300顯微鏡)。采用免疫組化EnVision兩步法染突觸素(synapsin，SYN)和神經(jīng)元特異性烯醇酶(neuron specific enolase，NSE)(免疫組化試劑由北京中杉金橋生物技術(shù)有限公司提供)。

1.3 治療方案

1)手術(shù):對5例合并腦積水患者均行腦室腹腔分流術(shù)。對1例患者行開顱腫瘤活檢術(shù)，對5例患者行胼胝體穹窿間入路腫瘤切除術(shù)。2)r-刀治療:共5例，其中術(shù)前4例，術(shù)后1例;3)普通放療:共4例，均在外院進(jìn)行，其中開顱術(shù)前行全腦放療2例，開顱術(shù)后行全腦放療1例，全腦全脊髓放療1例。4)化療:共4例，3例在北京三博腦科醫(yī)院開顱術(shù)后行化療，方案分別為:尼莫司汀+順鉑+長春新堿(ACNU+DDP+VCR)、尼莫司汀+順鉑+長春新堿+替莫唑胺(ACNU+DDP+VCR+TMZ)、順鉑+長春新堿+替莫唑胺(DDP+VCR+TMZ)，1例在其他醫(yī)院開顱術(shù)前口服替莫唑胺(TMZ)。

2 結(jié)果

2.1 影像學(xué)檢查

1)CT檢查:對2例患者術(shù)前行頭顱CT檢查，示呈略高或高密度，均有鈣化，鈣化呈中心團(tuán)塊狀或周邊蛋殼樣鈣化(圖1)。2)MRI檢查:對6例患者術(shù)前均行頭顱MRI檢查，平掃顯示5例呈長T1，長T2信號，1例呈等T1，等T2信號，腫瘤均為實質(zhì)性，無囊變，增強(qiáng)掃描可見腫瘤強(qiáng)化明顯且較均一(圖2，3)。4例患者行全脊髓MRI檢查均顯示腫瘤在全脊髓軟腦膜呈粟粒狀播散，其中1例患者還可見馬尾部有團(tuán)塊狀轉(zhuǎn)移灶(圖2E)，轉(zhuǎn)移病灶強(qiáng)化明顯。

2.2 病理學(xué)檢查

PPTID同時具有松果體細(xì)胞瘤和松果體母細(xì)胞瘤的特征，呈中間分化、細(xì)胞分布呈分葉狀、彌散樣或乳頭樣，大小、形態(tài)不一，胞質(zhì)少，核質(zhì)比例高，分化差的細(xì)胞中可見核分裂象，可見到菊形團(tuán)結(jié)構(gòu)，免疫組織染色，SYN、NSE均陽性(圖4)。

2.3 治療及轉(zhuǎn)歸

1)6例患者中腫瘤全切1例，近全切除3例，大部切除1例，部分切除活檢1例。

2)r-刀治療，5例患者中，2例有效，腫瘤體積明顯縮小，2例無效，腫瘤體積無變化，1例惡化，腫瘤體積增大，中腦水腫明顯。

3)術(shù)后普通放療，4例患者中，2例有效，其中1例行全腦普通放療患者，目前除右眼球活動受限外，其余正常;1例行全腦全脊髓放療患者目前生活正常。

4)在北京三博腦科醫(yī)院化療的3例患者均有效，表現(xiàn)為患者癥狀好轉(zhuǎn)或影像學(xué)顯示腫瘤縮小。

5)6例患者均隨訪，時間為術(shù)后6～16個月(平均10個月)，其中3例死亡，時間為術(shù)后6～8個月，2例好轉(zhuǎn)，頭痛、頭暈及行走不穩(wěn)癥狀較術(shù)前好轉(zhuǎn)，生活可自理，1例惡化，表現(xiàn)為肢體活動障礙加重。

3 討論

1983年，Hassoun J等［3］提出介于 PB 和 PC 之間有一類中間型的松果體實質(zhì)細(xì)胞腫瘤。1999年，WHO神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類中將松果體實質(zhì)細(xì)胞腫瘤分為:PB、PC和混合型松果體實質(zhì)細(xì)胞腫瘤，2000年，WHO將混合型松果體實質(zhì)細(xì)胞腫瘤命名為PPTID［2］。

PC多發(fā)生在成人，年齡高峰為25～35歲，PB通常發(fā)生在兒童［4］，PPTID在兒童及成人均可發(fā)病，發(fā)病年齡1～69歲，平均發(fā)病年齡為38歲［5］。臨床表現(xiàn)多以第三腦室后結(jié)構(gòu)受壓及梗阻性腦積水癥狀多見，本組6例患者，5例合并腦積水。影像學(xué)上PPTID大多邊界不清，可廣泛侵犯鄰近結(jié)構(gòu)，突入第三室內(nèi)、浸潤中腦，甚至可沿著中腦導(dǎo)水管向第四腦室方向生長，腫瘤多數(shù)呈長T1、長T2信號，注藥后呈不均勻明顯強(qiáng)化，PPTID影像學(xué)上缺乏特異性，與PB很難鑒別，但與之相比，PC的邊界相對清楚。

PPTID組織學(xué)表現(xiàn)同時具有PC和PB的特征，PPTID的特點是單一腫瘤細(xì)胞增生，中高度細(xì)胞密度，輕度核異型性，偶可見核分裂，偶見Homer-Wright菊形團(tuán)、Flexner-Wintersteiner菊形團(tuán)及松果體細(xì)胞瘤菊形團(tuán)。免疫組織化學(xué)染色顯示，突觸素(SYN)，神經(jīng)元特異性烯醇酶(NSE)和神經(jīng)絲蛋白(neurofilament，NF)陽性，有時嗜鉻素 A(ChrA)陽性［6-7］。Jouvet A等［8］根據(jù)組織學(xué)特點、生存時間及預(yù)后將松果體實質(zhì)細(xì)胞腫瘤分為4級，Ⅰ級是純PC，Ⅳ級是純PB，根據(jù)細(xì)胞有絲分裂數(shù)目及NF免疫組化染色將PPTID分為Ⅱ級和Ⅲ級。有絲分裂超過6個或存在壞死則預(yù)后不佳，NF免疫組化陽性結(jié)果提示預(yù)后較好。在本組病例中，病例3患者術(shù)后10年腫瘤播散轉(zhuǎn)移，術(shù)后化療及放療患者恢復(fù)較好，其病理所見腫瘤間質(zhì)成分較多，腫瘤細(xì)胞相對較少，細(xì)胞分化較好。

關(guān)于PPTID的椎管內(nèi)轉(zhuǎn)移的報道較少，文獻(xiàn)［9］報道101例惡性松果體細(xì)胞瘤，包括PB及PPTID中13例發(fā)現(xiàn)腫瘤播散。腫瘤播散的原因可能是:① 腫瘤位于松果體，脫落的腫瘤細(xì)胞直接進(jìn)入腦脊液，或是腫瘤侵入第三腦室內(nèi)，隨腦脊液循環(huán)而造成全腦全脊髓播散;②醫(yī)源性因素，手術(shù)造成腫瘤細(xì)胞播散，及r-刀后腫瘤細(xì)胞播散，本組中1例患者術(shù)前即存在全腦全脊髓播散，考慮腫瘤細(xì)胞直接進(jìn)入腦脊液循環(huán)所致，1例開顱活檢病人同時行r-刀治療后發(fā)現(xiàn)全腦全脊髓播散，1例患者行r-刀后出現(xiàn)全脊髓播散，1例患者術(shù)后10年發(fā)現(xiàn)后顱窩及椎管內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移，所以，術(shù)后5年腫瘤不復(fù)發(fā)仍然不能樂觀地認(rèn)為腫瘤治愈。

手術(shù)全切腫瘤目前仍是治療PPTID最理想的方法，本組1例患者(病例3)腫瘤全切后患者正常生活，術(shù)后10年腫瘤播散轉(zhuǎn)移，但松果體區(qū)無原位復(fù)發(fā)。松果體區(qū)腫瘤的手術(shù)有很多手術(shù)入路，馬振宇等［10］報道45例經(jīng)額胼胝體穹窿間入路切除松果體區(qū)腫瘤，此入路具有能更多的切除腫瘤，術(shù)后合并癥少的優(yōu)點，本組5例開顱手術(shù)患者均選擇此入路。放射治療，松果體實質(zhì)細(xì)胞腫瘤對放療敏感，全腦全脊髓放療對延長生存時間有意義［11］?；煼桨副姸啵窘M3例患者在北京三博腦科醫(yī)院行化療，3例患者均存在全腦全脊髓播散轉(zhuǎn)移，應(yīng)用化療藥物后能夠有效的殺滅腦、脊髓及腦脊液中的腫瘤細(xì)胞，其中1例患者腫瘤壓迫中腦，患者出現(xiàn)意識障礙，手術(shù)大部分切除腫瘤，近中腦處腫瘤未切除，中腦受壓迫未解除，術(shù)后意識無變化，化療后腫瘤體積縮小，患者意識好轉(zhuǎn)。

PPTID的生存率較PB明顯要高，如果PPTID發(fā)生了遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，則生存時間明顯縮短，Chang S M等［12］報道5例患者惡性松果體細(xì)胞瘤術(shù)后復(fù)發(fā)及發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存時間為1～20個月。惡性松果體實質(zhì)細(xì)胞腫瘤的預(yù)后多因素分析顯示，生存時間與組織學(xué)特點、腫瘤分期及殘存腫瘤密切相關(guān)。

［1］袁菁，高培毅.松果體實質(zhì)細(xì)胞腫瘤的CT和MRI診斷［J］.中國臨床醫(yī)學(xué)影像雜志，2009，20(9):657-660.

［2］Saito R，Shirane R，Oku T，et al.Surgical treatment of a mixed pineocytoma/pineoblastoma in a 72-year-old patient［J］.Acta Neurochir(Wien)，2002，144(4):389-393.

［3］Hassoun J，Gambarelli D，Peragut J C，et al.Specific ultrastructural markers of human pinealomas.A study of four cases［J］.Acta Neuropathol，1983，62(1-2):31- 40.

［4］Senft C，Raabe A，Hattingen E，et al.Pineal parenchymal tumor of intermediate differentiation:diagnostic pitfalls and discussion of treatment options of a rare tumor entity［J］.Neurosurg Rev，2008，31(2):231-236.

［5］Nakazato Y，Jouvet A，Scheithauer B W.Tumours of the pineal region.In:Louis D N，Ohgaki H，Wiestler O D，Cavanee W K，eds.WHO Classification of Tumours of the Central Nervous System［M］.4th ed.IARC，Lyon，F(xiàn)rance，2007，122-129.

［6］Deshmukh V R，Smith K A，Rekate H L，et al.Diagnosis and management of pineocytomas［J］.Neurosurgery，2004，55(2):349-355.

［7］Schild S E，Scheithauer B W，Haddock M G，et al.Histologically confirmed pineal tumors and other germ cell tumors of the brain［J］.Cancer，1996，78(12):2564-2571.

［8］Jouvet A，Saint-Pierre G，F(xiàn)auchon F，et al.Pineal parenchymal tumors:a correlation of histological features with prognosis in 66 cases［J］.Brain Path，2000，10(1):49-60.

［9］Lutterbach J，F(xiàn)auchon F，Schild S E，et al.Malignant pineal parenchymal tumors in adult patients:patterns of care and prognostic factors［J］.Neurosurgery，2002，51(1):44-55.

［10］馬振宇，劉慶良，張玉琪，等.經(jīng)額胼胝體一穹隆間入路切除兒童松果體區(qū)腫瘤［J］.中華神經(jīng)外科雜志，2003，19(4):273-276.

［11］Jakacki R I，Zeltzer P M，Boyett J M，et al.Survival and prognostic factors following radiation and/or chemotherapy for primitive neuroectodermal tumors of the pineal region in infants and children:a report of the Children’s Cancer Group［J］.J Clin Oncol，1995，13(6):1377-1383.

［12］Chang S M，Lillis-Hearne P K，Larson D A，et al.Pineoblastoma in adults［J］.Neurosurgery，1995，37(3):383-390.