畢智勇 賈 旺 賈桂軍

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院神經(jīng)外科，北京 100050)

生長(zhǎng)激素(growth hormone，GH)垂體腺瘤的年發(fā)病率3～4/100萬［1］。由于GH、胰島素類生長(zhǎng)因子1(insulin-like growth factors-1，IGF-1)對(duì)代謝和軀體生長(zhǎng)的影響以及由此產(chǎn)生的合并癥，特別是患者有呼吸、心血管系統(tǒng)合并癥和較高的惡性腫瘤發(fā)生率，肢端肥大癥患者病死率是年齡和性別相匹配的正常人群的2～3倍［1］。顯微經(jīng)蝶竇入路手術(shù)切除垂體生長(zhǎng)激素腺瘤一直是治療生長(zhǎng)激素垂體腺瘤的首選治療方法。本研究組總結(jié)2004年1月～2008年1月首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院神經(jīng)外科六病區(qū)經(jīng)蝶手術(shù)治療、資料完整的垂體生長(zhǎng)激素腺瘤106例，隨訪患者手術(shù)前后激素變化、總結(jié)影像學(xué)檢查等資料，評(píng)價(jià)分析影響垂體生長(zhǎng)激素腺瘤經(jīng)蝶手術(shù)療效的因素。

1 資料和方法

1.1 一般資料

本研究組共納入垂體生長(zhǎng)激素腺瘤患者106例(無混合分泌型腫瘤)，其中男性38例，女性68例;年齡16～69歲，平均年齡(35.44±10.76)歲?；颊呔鶠槭状谓邮苁中g(shù)。所有患者均有不同程度的肢端肥大癥的臨床表現(xiàn)，伴有視力下降者57例，視野缺損者47例，小關(guān)節(jié)脹痛者91例，閉經(jīng)者44例，頭痛者67例，性功能減退者46例，糖尿病者77例，高血壓者34例。所有病例于術(shù)前均接受MRI檢查、CT鞍區(qū)薄層及冠矢狀位掃描。

1.2 腫瘤分類

采用Wilson改良的Hardy分類法［2］結(jié)合腫瘤大小將患者分類如下:

Ⅰ級(jí)(微腺瘤)19例:腫瘤直徑＜1 cm。Ⅱ級(jí)(鞍內(nèi)型)46例:腫瘤直徑為1～2 cm，位于鞍內(nèi)或輕度向鞍上生長(zhǎng)，蝶鞍擴(kuò)大。Ⅲ級(jí)(局部侵蝕型)34例:腫瘤直徑＞2 cm，向鞍上生長(zhǎng)，蝶鞍擴(kuò)大較著，鞍底有局限性侵蝕、破壞。Ⅳ級(jí)(彌漫侵蝕型)7例:腫瘤直徑＞4 cm，向鞍上或蝶竇內(nèi)生長(zhǎng)，蝶鞍顯著擴(kuò)大，鞍壁廣泛破壞，第三腦室前下部明顯抬高。V級(jí)(巨型腺瘤)0例:腫瘤直徑＞5 cm，除向鞍上或蝶竇生長(zhǎng)外，并可向顱前、中、后窩及海綿竇等處生長(zhǎng)，第三腦室室間孔阻塞，有腦積水。

根據(jù)Knosp垂體腺瘤5級(jí)分類法［3］:采用測(cè)量海綿竇冠狀位MRI上垂體腺瘤與頸內(nèi)動(dòng)脈海綿竇段(C4)及床突上段(C2)血管管徑的連線，來判斷垂體腺瘤與海綿竇的關(guān)系。

0級(jí)(39例):海綿竇形態(tài)正常，有海綿竇靜脈叢的強(qiáng)化，腫瘤未超過C2～C4血管管徑的內(nèi)切連線。1級(jí)(31例):腫瘤超過C2～C4血管管徑的內(nèi)切連線，但沒有超過C2～C4血管管徑的中心連線，海綿竇內(nèi)側(cè)部靜脈叢消失。2級(jí)(18例):腫瘤超過C2～C4血管管徑的中心連線，但沒有超過C2～C4血管管徑的外切連線，可致海綿竇上部或下部靜脈叢消失。3級(jí)(11例):腫瘤超過C2～C4血管管徑的外切連線，海綿竇內(nèi)側(cè)、上部和(或)下部靜脈叢消失，其外側(cè)靜脈叢也可消失。4級(jí)(7例):海綿竇段頸內(nèi)動(dòng)脈被完全包裹，導(dǎo)致內(nèi)徑狹窄，各部靜脈叢消失，海綿竇的上壁和外壁呈球形向外擴(kuò)展突出。

1.3 內(nèi)分泌檢查、治愈標(biāo)準(zhǔn)、手術(shù)方式及隨訪

內(nèi)分泌檢查包括三碘甲腺原氨酸(triidothyronine，T3)、甲狀腺素(thyroxine，T4)、促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)、泌乳素(prolactin，PRL)、促腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocorticotropic hormone，ACTH)、促卵泡激素(follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH)、促黃體生成激素(luteinizing hormone，LH)、GH、IGF-1 和口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(oral glucose tolerance test，OGTT試驗(yàn))后GH濃度。生長(zhǎng)激素腺瘤手術(shù)治愈的標(biāo)準(zhǔn)為術(shù)后隨機(jī)測(cè)量 GH ＜2.5 μg/L，OGTT 試驗(yàn)后 GH ＜1 μg/L。所有手術(shù)均采用單鼻孔經(jīng)蝶竇入路，由本病區(qū)主任和副主任2位資深神經(jīng)外科醫(yī)師完成。患者術(shù)后1周、3～6個(gè)月、1年、2年分別進(jìn)行MRI檢查，內(nèi)分泌檢查在術(shù)后1周內(nèi)、4周、3個(gè)月，之后根據(jù)需要每3個(gè)月或半年復(fù)查1次。術(shù)后隨訪時(shí)間18～60個(gè)月，平均隨訪時(shí)間(33.3 ±10.6)月。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 12.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。采用例數(shù)和百分?jǐn)?shù)表示計(jì)數(shù)數(shù)據(jù)。用Logistic回歸分析激素水平、腫瘤大小與緩解率的關(guān)系，用Mann-Whitney秩和檢驗(yàn)分析Knops分級(jí)與緩解率的關(guān)系，用χ2檢驗(yàn)分析性別與緩解率的關(guān)系，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

術(shù)后12個(gè)月，本研究組77例患者GH水平完全正常化，完全緩解，本研究組總緩解率72.6%。Ⅰ級(jí)緩解率為84.2%，Ⅱ級(jí)為82.6%，Ⅲ級(jí)為64.7%，Ⅳ級(jí)為14.4%。本研究組資料I級(jí)(微腺瘤:腫瘤直徑＜1 cm)和Ⅱ級(jí)(鞍內(nèi)型:腫瘤直徑1～2 cm)組相比緩解率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但腫瘤直徑＞2 cm(≥Ⅲ級(jí)局部侵蝕型)患者緩解率顯著下降，腫瘤直徑一旦超過4 cm，療效極差。29例未緩解患者中有8例堅(jiān)持接受皮下注射善寧治療，7例緩解。術(shù)前各組激素水平、腫瘤大小(分級(jí))術(shù)后緩解率見表1，激素水平和腫瘤大小都是影響緩解率的獨(dú)立因素，前者OR=2.354，后者OR=1.900。本組資料 Knosp 0級(jí)39例，1級(jí)31例，2級(jí)18例，3級(jí)11例，4級(jí)7例，其術(shù)后緩解率分別為89.7%、80.6%、66.7%、45.5%、0%。不同等級(jí)的Knops的緩解率之間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.000)，且隨等級(jí)上升而直線下降(rs=1.000，P=0.000)，詳見表2。性別分組見表3。表1采用Logistic回歸分析顯示術(shù)前GH＞30 μg/L、腫瘤侵襲度＞Ⅱ級(jí)是影響預(yù)后的危險(xiǎn)因素。隨腫瘤對(duì)頸內(nèi)動(dòng)脈包裹程度增加，術(shù)后緩解率顯著下降(P＜0.01)，詳見表2?？ǚ綑z驗(yàn)顯示緩解率與年齡無關(guān)(P=0.784)，詳見表 3。

表1 術(shù)前激素水平、腫瘤大小與緩解率Tab.1 Preoperative levels of growth hormone，size of tumor，and remission rates %

OR=2.354(95%CI=1.274，4.348)，P=0.000 of group by tumor size;OR=1.940(95CI=1.003，3.751)，P=0.046 of group by GH;

GH:growth hormone.

表2 Knosp垂體腺瘤分組緩解率Tab.2 Remission rate of by Knosp pituitary adenoma grading n(%)

術(shù)后并發(fā)一過性尿崩28例，一過性電解質(zhì)紊亂23例，垂體功能低下21例，短暫腦脊液鼻漏4例，無持續(xù)性尿崩，無手術(shù)死亡。

表3 性別分組和緩解率Tab.3 Remission rate by sex n(%)

3 討論

顯微手術(shù)切除垂體生長(zhǎng)激素腺瘤一直是治療肢端肥大癥的首選治療方法。治療的目的主要有:①控制血清GH和IGF-1的濃度，消除或者減輕心腦血管和代謝方面的紊亂。②減小由于垂體占位產(chǎn)生的癥狀，恢復(fù)正常垂體功能。手術(shù)多選擇經(jīng)蝶入路，在偶爾較少見的情況下，當(dāng)腫瘤蝶鞍上的延伸妨礙了經(jīng)蝶入路時(shí)，也會(huì)選擇開顱手術(shù)。

文獻(xiàn)［4-5］報(bào)道經(jīng)蝶竇手術(shù)后，80%的垂體微腺瘤(≤1 cm)患者術(shù)后GH水平恢復(fù)正常，而只有50% ～60%垂體大腺瘤(＞1 cm)患者術(shù)后GH水平恢復(fù)正常。毛志剛等［6］回顧性分析了62例垂體生長(zhǎng)激素腺瘤手術(shù)的資料，總緩解率為66.1%，其中微腺瘤、大腺瘤、巨大腺瘤緩解率分別為 87.5%、71.8%、40.0%。本研究組總結(jié)106例患者資料，總緩解率為72.6%。本研究采用Wilson改良的Hardy分類法，較傳統(tǒng)微、大、巨之分更加符合解剖和病理生理特征，對(duì)于預(yù)后更具有指導(dǎo)意義。腫瘤直徑在2 cm內(nèi)緩解率滿意，反之，腫瘤直徑越大，呈侵襲性生長(zhǎng)比例越高，手術(shù)很難對(duì)腫瘤徹底切除，故影響緩解率。

垂體腺瘤侵襲海綿竇，包裹海綿竇內(nèi)頸內(nèi)動(dòng)脈，增加手術(shù)難度，降低了手術(shù)的全切率和手術(shù)效果。Knosp垂體腺瘤5級(jí)分類法顯示腫瘤對(duì)海綿竇和頸內(nèi)動(dòng)脈的侵襲程度，反映了腫瘤向側(cè)方擴(kuò)伸侵襲的程度。隨腫瘤對(duì)頸內(nèi)動(dòng)脈包裹程度增加，術(shù)后緩解率顯著下降。文獻(xiàn)［7-8］認(rèn)為非侵襲性垂體腺瘤標(biāo)準(zhǔn):①在腫瘤和海綿竇之間存在正常垂體;② 腫瘤未超過ICA內(nèi)側(cè)壁切線;③ 海綿竇內(nèi)側(cè)靜脈叢間隙存在;④海綿竇內(nèi)頸內(nèi)動(dòng)脈被腫瘤包繞＜25%。以目前技術(shù)水平，我們認(rèn)為只要腫瘤未突破蛛網(wǎng)膜向顱內(nèi)或海綿竇侵襲性生長(zhǎng)，即使體積大一些，均有可能行經(jīng)蝶顯微手術(shù)達(dá)到腫瘤全切除。腫瘤對(duì)海綿竇侵襲也是影響緩解率的關(guān)鍵因素。

內(nèi)分泌緩解是評(píng)估生長(zhǎng)激素垂體腺瘤療效的唯一標(biāo)準(zhǔn)，術(shù)后MRI復(fù)查未見明顯腫瘤殘留不能作為緩解標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)于術(shù)后激素水平正常者，MRI復(fù)查是不必要的。對(duì)于影像學(xué)檢查未見腫瘤殘余，而GH水平仍未降至2.5 mg/L，我們認(rèn)為與仍有海綿竇內(nèi)少量腫瘤殘留有關(guān)，只是影像學(xué)檢查未能發(fā)現(xiàn)而已。因而，經(jīng)蝶手術(shù)中需要術(shù)者耐心探查、尋找、刮除殘余在海綿竇、鞍膈塌陷褶皺內(nèi)、和鞍膈黏連緊密處的腫瘤，多數(shù)腫瘤質(zhì)地稀軟，少數(shù)較韌，需要配合取瘤鉗才能切除滿意。對(duì)于鞍膈過早下降者，可用小棉片保護(hù)鞍膈，用吸引器將鞍膈推移擴(kuò)大操作空間，各個(gè)方向反復(fù)探查刮除可能殘余腫瘤。

另外，在術(shù)中對(duì)GH水平進(jìn)行監(jiān)測(cè)可以有助于最大限度地切除腫瘤組織，當(dāng)GH水平下降不充分時(shí)說明仍有殘余腫瘤組織，Luedecke D K等［9］報(bào)道術(shù)中檢測(cè)GH可以發(fā)現(xiàn)直徑＜3 mm大小腫瘤殘余，若GH下降≥50%提示腫瘤全切。Minniti G等［10］對(duì)92例GH腺瘤患者療效的相關(guān)因素進(jìn)行多變量分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)術(shù)前GH＞10 mg/L和腫瘤術(shù)后療效呈負(fù)相關(guān)。國內(nèi)一組162例GH腺瘤資料［11］顯示術(shù)前GH≤20 mg/L患者緩解率66.0%，術(shù)前 GH 20～50 mg/L和 ＞50 mg/L患者緩解率僅為45.5%和28.6%，術(shù)前GH水平與緩解率密切相關(guān)。本組資料亦顯示GH≤10 mg/L患者緩解率為85.3%，術(shù)前GH 10～30 mg/L組為74.5%，＞30 mg/L組僅為52.0%。綜上所述，生長(zhǎng)激素腺瘤緩解率和腫瘤大小、侵襲性、術(shù)前GH水平顯著相關(guān)，和年齡無關(guān)。未獲得緩解病人也可利用藥物進(jìn)行有效治療。

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